Piše: dr sci vet. med. Đordje Savić

Uvod

Intenzivan razvoj poljoprivrede i napredak u selekciji životinja na proizvodne osobine sa sobom je donio i niz novih poremećaja zdravlja proizvodnih životinja.  Visoka proizvodnja, posebno proizvodnja mlijeka, pred organizam životinje stavlja velike zahtjeve i dovodi do velikog opterećenja bioloških i fizioloških mehanizama, što često ima za posljedicu poremećaje zdravlja.

Imajući u vidu da preživari pretvaraju hranu niske biološke vrijednosti (biljna hraniva bogata celulozom) u hranu visoke biološke vrijednosti (mlijeko i meso) nameće se zaključak da najveće opterećenje trpe organi koji su najviše uključeni u promet materija i energije i sintezu mlijeka (jetra i mliječna žlijezda). Laktacija i graviditet predstavljaju stanja organizma kod kojih postoji stalni sukob homeostatskih i homeoretskih mehanizama. Genetska predispozicija grla visokomliječnih rasa za visoku proizvodnju mlijeka nameće metabolički prioritet razvoja ploda, odnosno sinteze i sekrecije mlijeka, kontrolisan primarno homeoretskim mehanizmima. Zbog dominacije homeoretskih mehanizama nad homeostatskim, kod visokomliječnih krava česti su poremećaji zdravlja, najčešće oni metaboličke prirode. To se naročito odnosi na poremećaje energetskog i mineralnog metabolizma. Imajući u vidu da životinje mineralne materije i energetske prekursore unose hranom, nameće se zaključak da je jedan od osnovnih faktora koji utiče na pojavu, učestalost i intenzitet poremećaja metabolizma visokomliječnih krava upravo ishrana. Zbog toga se svi istraživači slažu da u osnovi poremećaja metabolizma (kako mineralnog, tako i energetskog) leži neadekvatna ishrana. Kao posljedica grešaka u ishrani pojavljuje se niz poremećaja, koji čine preko 50% svih poremećaja zdravlja visokomliječnih krava. Svakako, treba imati na umu da su ovi poremećaji povezani i sa ostalim, mada to često na prvi pogled ne izgleda tako (npr. povezanost gojaznosti i učestalosti teških teljenja).

Jedan od najvažnijih zdravstvenih problema visokomliječnih krava su poremećaji energetskog statusa, a na prvom mjestu zamašćenje jetre, kompleksno oboljenje multifaktorijalne etiologije i složene patogeneze, koje nastaje kada nakupljanje masti  u jetri prevaziđe njen kapacitet za obradu i eliminaciju. Prema podacima koje navode različiti autori, zamašćenje jetre različitog stepena može se ustanoviti kod preko 50% krava u ranoj laktaciji. Ako se zna da je primarni uzrok nastanka ovog poremećaja neizbalansirana ishrana, na farmama koje neredovno i neadekvatno sprovode optimizaciju obroka u peripartalnom periodu, ovaj procenat može biti i značajno veći.

Istraživanja sprovedena u posljednjih 20 godina ukazuju na jasnu povezanost zamašćenja jetre i niza drugih poremećaja zdravlja (puerperalna jetrina koma, ketoza, dislokacija sirišta, indigestije), poremećaja reprodukcije, smanjenja proizvodnih sposobnosti, povećanja procenta izlučenih grla i prinudnih klanja, kao i uginuća. Ukoliko se zna da od zamašćenja jetre i drugih poremećaja koji nastaju u vezi sa njim farme visokomliječnih krava trpe ekonomski gubitak od oko 200-300 evra po kravi godišnje, logičan je zaključak da masna jetra predstavlja ekonomski najznačajnije oboljenje visokomliječnih krava.

 

Karakteristike peripartalnog energetskog metabolizma visokomliječnih krava

Bauman i Currie (1980), su definisali koncept homeoreze kao princip regulacije metaboličkih procesa tokom graviditeta i laktacije, označavajući ga kao "orkestrirane i koordinisane promjene u metabolizmu tkiva i cijelog organizma, neophodne da se podrži fiziološko stanje". Drugim riječima, homeoreza predstavlja prilagođavanje svih tkiva na novonastalo fiziološko stanje, gdje se njihovo funkcionisanje podređuje očuvanju tog stanja i maksimalnoj funkciji organa ključnog za dato stanje (materica ili mliječna žlijezda). Prema ovim autorima homeoretsko regulisanje bioloških procesa ima nekoliko važnih karakteristika koje ga razlikuju od homeostatskog: homeoretski mehanizmi su aktivni satima i danima, nekada i nedeljama (homeostatski su brži i rade u kraćem roku); uticaj na niz procesa u organizmu koji, naizgled, nisu međusobno povezani; ostvaruju se prije svega kroz izmijenjen odgovor na homeostatske mehanizme.

U organizmu visokomliječnih krava postoji stalni "sukob" homeostatskih i homeoretskih mehanizama. Ovo je posebno izraženo kod rasa selekcionisanih na visoku mliječnost, i u stanjima posebnog metaboličkog opterećenja organizma, kao što su visoki graviditet i rana laktacija. Metabolizam visokomliječnih krava adaptira se na pojedine faze proizvodno-reproduktivnog ciklusa, usklađujući količinu energije unijete putem hrane sa uzdržnim i proizvodnim potrebama životinje. Tokom perioda kasne laktacije, a naročito tokom perioda zasušenja, krave unose veću količinu energije nego što je potrebno za zadovoljenje uzdržnih i potreba gravidnog uterusa, te se višak energije deponuje u vidu masnog tkiva. Količina deponovane energije i njeno kasnije iskorištavanje zavise ne samo od količine energije unijete hranom, već i od adaptivne sposobnosti grla. U kasnom zasušenju i ranoj laktaciji dolazi do značajnog smanjenja unosa hrane, što produbljuje već postojeći problem poremećenog bilansa energije. Iz niza razloga, od kojih je na prvom mjestu nemogućnost unosa dovoljne količine hrane, u ranom postpartalnom periodu, homeoretski mehanizmi nadvladavaju homeostatske i proizvodnja mlijeka se održava najvećim dijelom na račun tjelesnih rezervi muzne životinje, pri čemu često i lako dolazi do poremećaja zdravlja krava.

Tranzicioni ili peripartalni period obuhvata vrijeme od tri nedelje prije do tri nedelje poslije teljenja i smatra se najosjetljivijim i najkritičnijim periodom u proizvodno-reproduktivnom ciklusu visokomliječnih krava (Grummer, 1995; Gvozdić, 2005). Najvažnija metabolička promjena koja karakteriše ovaj period je naglo povećanje potreba u energiji nakon teljenja, kombinovano sa nedovoljnim unosom hranljivih materija. Očuvanje metaboličke ravnoteže u peripartalnom periodu u velikoj mjeri zavisi od interakcija između glikogenoplastičnih i energetskih prekursora. Da bi se obezbijedio pravilan promet masti i energije, a nakupljanje triglicerida u jetri i ketogeneza sveli na minimum, neophodno je da hepatociti budu kontinuirano snabdjeveni glikogenoplastičnim materijama (ugljeni hidrati, aminokiseline). U uslovima NEB na početku laktacije, kada se lipomobilizacija intenzivira, ravnoteža između glikogenoplastičnih i energetskih jedinjenja se lako remeti, tako da se (zbog pojačane lipogeneze i nakupljanja triglicerida) bez obzira na dostupne količine glikogenoplastičnih jedinjenja ograničava glukoneogena sposobnost hepatocita (Šamanc i sar. 2005b). Od ukupne količine sintetisane glukoze kod krava u peripartalnom periodu, svega deseti dio koristi se za potrebe sistemskog energetskog metabolizma, dok se sve ostalo koristi za potrebe fetusa, odnosno sintezu laktoze (Šamanc i sar. 2005b).

Metabolizam ugljenih hidrata i masti u visokom graviditetu karakterišu pojačana glukoneogeneza u jetri i smanjenje periferne utilizacije glukoze; nepromijenjena ili smanjena utilizacija acetata; umjerena mobilizacija SMK iz iz masnog tkiva praćena povećanjem njihove utilizacije u perifernim tkivima. Cilj ovakve metaboličke konstrukcije jeste da se plodu obezbijede dovoljne količine glukoze (kao izvora energije) i aminokiselina (kao prekusora za rast, odnosno gradivnih materija), dok je organizam majke usmjeren na potrošnju SMK i ketonskih tijela kao izvora energije. Postpartalno dolazi do inverzije nivoa glukoze i SMK, što ukazuje na veliku potrošnju glukoze u mliječnoj žlijezdi, dok se sistemski metabolizam usmjerava u pravcu korišćenja lipida kao izvora energije, sa ciljem da se u metaboličkom smislu podrži laktacija (Bauman i Currie, 1980). Kapacitet hepatocita da metabolišu propionat koji dospijeva iz predželudaca je veoma veliki i u principu prevazilazi fiziološke potrebe organizma. Međutim, na početku laktacije, hepatociti bivaju „zagušeni“ masnim kiselinama koje pristižu iz masnog tkiva usljed intenzivne lipomobilizacije, te se u skladu sa time smanjuje i njihov kapacitet za glukoneogenezu (Šamanc i sar., 2005a). Nedovoljna glukoneogeneza u jetri (iz propionata, glukoneoplastičnih aminokiselina unijetih hranom, glicerola i laktata) i pored smanjenja periferne utilizacije glukoze ne uspijeva da zadovolji rastuće potrebe mliječne žlijezde za glukozom (Bauman i Elliot, 1983; Hough i sar., 1985), te nastaje deficit, koji može da iznosi i preko 500 grama dnevno. Postojanje deficita glukoze i nedostatak glikogenoplastičnih materija u hrani potenciraju korišćenje aminokiselina iz tjelesnih proteina, kao krajnje energetske rezerve organizma. Zbog gubitka proteina iz skeletnih mišića, dijametar njihovih vlakana se, prema Reidu i sar. (1980) smanjuje i do 25%. Ipak, neki autori (Boisclair i sar. 1993) tvrde da do smanjenja dijametra mišićnih vlakana dovodi supresija sinteze proteina i usmjeravanje aminokiselina u energetski metabolizam, a ne razgradnja već postojećih proteina. Kada su u pitanju masti, mobilizacija masnih kiselina i njihovo povišenje u krvi nastaju zbog supresije lipogeneze u masnom tkivu, stimulacijom lipolize i supresijom reesterifikacije oslobođenih SMK (ovdje se izvjesno misli na ćelije jetre). Već tokom visokog graviditeta dolazi do smanjenja intenziteta lipogeneze i esterifikacije SMK, da bi se taj proces potencirao sa početkom laktacije. (McNamara i Hillers, 1986)

Tokom perioda laktacije (naročito rane) mliječna žlijezda svoje potrebe u glukozi bazira na glukoneogenezi u jetri i smanjenju periferne utilizacije glukoze. Za potrebe mliječne žlijezde iskoristiva je samo glukoza stvorena u jetri, jer ona može da uđe u krv i bude preuzeta od strane mliječne žlijezde (glukoza u perifernim tkivima, prije svega skeletnim mišićima, je fosforilisana - u obliku glukozo-6-fosfata i može se iskoristiti samo u tkivima u kojima se nalazi kao takva). Negativni bilans energije, koji postoji kod krava tokom rane laktacije, treba da se popravi endogenom mobilizacijom glukoze (odnosno glukoneogenezom iz raspoloživih rezervi), za šta je presudna adaptacija endokrinog sistema (Beale i sar., 1984; Akima i sar., 1999).

Tokom ranog postpartalnog perioda, pojavljuje se NEB, kao posljedica nesklada između rastućih potreba u energiji i smanjenog unosa energije hranom (zbog pada apetita i smanjene resorptivne sposobnosti buraga). Sa povećanjem potreba u energiji na početku laktacije se intenziviraju i katabolički i anabolički procesi. U vimenu dominiraju anabolički, a u masnom tkivu katabolički, dok se u jetri istovremeno odvijaju i anabolički (glukoneogeneza, sinteza triglicerida i lipoproteina) i katabolički procesi (beta oksidacija masnih kiselina) (Šamanc i sar. 2005b). Dešavanja u ovom periodu su najbolji odraz fizioloških mogućnosti organizma za prilagođavanje i adaptivnog kapaciteta krava (Kovačević Mira i sar., 2005).

Posebno opterećenje za organizam visokomliječne krave predstavlja činjenica da se 40-60% mlijeka proizvede do 120.-og dana laktacije, što se poklapa sa periodom smanjenog unosa hrane i vremenom kada bi krave trebale da uđu u fertilni estrus i koncipiraju. Organi koji trpe ovo metaboličko opterećenje su prije jetra, mliječna žlijezda, digestivni i reproduktivni organi. Zbog svega toga nastaje negativan bilans energije. Krave kod kojih je NEB jače izražen češće oboljevaju od zamašćenja jetre, ali i drugih poremećaja metabolizma (ketoze, ali i poremećaja mineralnog metabolizma). (Šamanc i sar. 2005b). Proces adaptacije organizma na nastali negativni bilans energije traje približno do 72. dana laktacije (10-11 nedelja) (Gansworthy i Jones, 1987; Drackley, 1999; Heuer i sar., 2000). U to vrijeme postiže se (ponovo uspostavlja) narušena ravnoteža između unosa energije hranom i energetskih potreba životinja.

 

Faktori koji dovode do nastanka NEB i zamašćenja jetre 

U osnovi nastanka zamašćenja jetre leži poremećaj energetskog bilansa, zbog disbalansa između energetskih potreba organizma i mogućnosti unosa dovoljne količine energije putem hrane. Deficit energije i negativan energetski bilans ima za posljedicu intenziviranje lipomobilizacije, kao logičnog homeostatskog odgovora organizma. Direktni uzroci negativnog bilansa energije su povećanje potreba u energiji tokom finalne faze graviditeta i rane laktacije i nemogućnost unosa dovoljne količine energije putem hrane. Deficit glikogenoplastičnih jedinjenja i energetskih prekursora koji nastaje zbog nedovoljnog unosa hrane onemogućava potpuno iskorištavanje mobilisanih masti, te kao posljedica toga dolazi do nakupljanja acetil- ostataka i ketogeneze  (Šamanc i sar. 2005b).

Imajući na umu da se proizvodnja mlijeka uz pomoć homeoretskih mehanizama održava na približno istom nivou, bez obzira na količinu konzumirane hrane, pojedini autori (Andrews i sar., 1991; Drackley, 1999) smatraju da stepen NEB više zavisi od količine hrane koju životinje unesu, nego od rastuće proizvodnje mlijeka. Znajući da lipomobilizacija koja krava koje prepartalno imaju smanjen apetit otpočinje ranije i da je intenzivnija u odnosu na krave kod kojih je pad apetita manje izražen, može se zaključiti da je unos hrane u visokom graviditetu i ranom postpartalnom periodu faktor od kojeg zavisi sposobnost životinja da se prilagode uslovima NEB.

Povećanje potreba u energiji sa odmicanjem graviditeta i laktacijom može se ilustrovati na primjeru glikemije. Fetus pred porođajem, kao i mliječna žlijezda sa otpočinjanjem laktacije ”skupljaju” značajne količine glukoze iz krvi majke. Prema navodima Stamatovića i saradnika (1983), varijacije glikemije su najveće nakon teljenja, a mliječna žlijezda se smatra glavnim uzrokom tih varijacija. Kod krava sa nižom mliječosti (do 15 litara mlijeka dnevno) postoji mogućnost da se aktivnost mliječne žlijezde uskladi sa glukoneogenetskim procesima i na taj način glikemija održi unutar fizioloških granica. Kod krava koje proizvode veće količine mlijeka, ove mogućnosti su znatno manje, jer potrebe (same) mliječne žlijezde često prevazilaze ukupni obim glukoneogeneze. Zbog toga dolazi do trošenja rezervi glikogena iz jetre, snižavanja glikemije i povećanja koncentracije slobodnih masnih kiselina (SMK) i ketonskih tijela (Šamanc i sar. 2005a). Ovi autori navode da se od ukupnog prometa energije kod krava u prvoj fazi laktacije preko 50% (78 od 175 MJ metaboličke energije) utroši za potrebe mliječne žlijezde. Stamatović i saradnici (1983) su ispitivali glikemiju kod krava u zasušenju, neposredno pred teljenje, nakon teljenja, u prvom i drugom mjesecu laktacije. Krv je paralelno uzimana iz v. auricularis magna i v. subcutanea abdominis. Vrijednosti glikemije prije porođaja u uzorcima nisu se značajnije razlikovale, da bi nakon teljenja (7. dan) bile ustanovljene statistički veoma značajne razlike. Ove razlike su ustanovljene kod svih grla, bez obzira na visinu mliječnosti, što ukazuje da mliječna žlijezda preuzima značajne količine glukoze iz periferne krvi. Uzorci uzeti u drugom mjesecu laktacije pokazali su da je kod krava visoke mliječnosti (30 litara mlijeka dnevno) i dalje postojala statistički visoko značajna razlika, dok kod krava niže dnevne mliječnosti (15 litara) nisu ustanovljene statistički značajne razlike u koncentracijama glukoze u uzorcima krvi iz ove dvije vene. Ovi podaci govore u prilog tvrdnji da su homeoretski mehanizmi kod krava visoke mliječnosti izraženiji u odnosu na krave koje dnevno daju manju količinu mlijeka, te da zbog toga kod njih duže postoji razlika u vrijednosti koncentracija glukoze u krvi koja izlazi iz mliječne žlijezde u odnosu na perifernu krv.

Metabolička ravnoteža kod goveda najpodložnija je poremećajima/narušavanju u ranoj fazi laktacije, kada se sa povećanjem proizvodnje mlijeka povećavaju i potrebe u energiji. Od ukupne količine sintetisane glukoze kod krava u peripartalnom periodu, svega deseti dio koristi se za potrebe sistemskog energetskog metabolizma, dok se sve ostalo koristi za potrebe fetusa, odnosno sintezu laktoze (Šamanc i sar. 2005b). Isti autori navode podatak iz literature da je ukupan promet energije kod krava koje nisu u laktaciji 41-52 MJ metaboličke energije, da bi kod krava sa visokom mliječnošću, tokom laktacije dostigao 175 MJ ME, pa i više, od čega preko 50% (kao što je navedeno ranije) otpada na energetske potrebe mliječne žlijezde. Isti autori navode da potrebe mliječne žlijezde u energiji, kod krava koje proizvode preko 30 litara mlijeka, mogu da budu i više od 100 MJ NEL.

Do nemogućnosti unosa dovoljne količine energije putem hrane dolazi iz dva razloga, zbog izostanka apetita, sa jedne i smanjenog kapaciteta digestivnih organa i njihove resorptivne površine sa druge strane.

Smatra se da je izostanak apetita kod krava u kasnom zasušenju u vezi sa aktivacijom procesa lipomobilizacije. Naime, Coullon i sar. (1985) su ustanovili da pred porođaj, i pored postojanja pozitivnog bilansa energije, dolazi do lipomobilizacije, te da podizanje nivoa SMK u krvi dovodi do inhibicije uzimanja hrane i uopšte inapetence. Paralelno sa gubitkom apetita dolazi i do pojave hipomotiliteta predželudaca, što može imati za posljedicu poremećaje u varenju (najčešće acidozu buraga). Moguće tumačenje je da, pored dejstva SMK, na motilitet predželudaca utiče i simpatikotonija, nastala kao posljedica stresa tokom porođaja i NEB. Progresivni porast koncentracije estradiola koji postoji u kasnom graviditetu i dostiže maksimum oko 2 dana pred teljenje (Tucker, 1985), prema nekim autorima (Forbes, 1986) može doprinijeti smanjenju apetita u peripartalnom periodu. Neposredno prije i nakon teljenja dolazi do izmjene hormonalnog statusa jedinke, sa porastom koncentracije lipolitičkih hormona (STH, kortizol i kateholamini), koji pored intenziviranja procesa lipomobilizacije izazivaju i postpartalni pad apetita (Bell, 1995). Podizanje nivoa slobodnih masnih kiselina i njihova oksidacija, zajedno sa rastom aktivnosti Na-K-ATP-aze preko parasimpatikusa dovode do inhibicije centra za glad, tako da organizam dobija (pogrešnu) informaciju da je jetra dobro snabdjevena energijom, mada se organizam ustvari nalazi u stanju NEB, koji pokušava da kompenzuje mobilizacijom tjelesnih rezervi masti (Emery i sar., 1992). Smanjen unos hrane dodatno produbljuje postojeći NEB i krug se zatvara. Bobe i saradnici (2004) su ustanovili da se unos hrane tokom posljednjih 17 dana graviditeta smanjuje za oko 30%. U prilog tvrdnji da smanjen unos hrane potencira nastanak masne jetre govore i rezultati Grummera (1993) koji su unosom hrane kroz fistulu buraga tokom 17 dana ante partum ostvarili značajno manji stepen zamašćenja jetre u odnosu na kontrolne krave (količina masti u hepatocitima oglednih krava povećala se za 75%, u odnosu na 225% kod kontrolnih krava).

Gubitak apetita je izraženiji i duže traje kod krava koje su se tokom perioda zasušenja ugojile, što se objašnjava činjenicom da je kod njih lipomobilizacija jače izražena (Šamanc i sar., 2005a) i da oslobođene masne kiseline dovode do inhibicije centra za glad. Prema Ingvartsenu i sar. (1992), voljni unos hrane se smanjuje od 26. nedelje graviditeta (oko 180. dana) po nedeljnoj stopi od 1,53% (odnosno oko 0,170 kilograma), sve do tri nedelje pred teljenje. Postpartalni rast unosa hrane postoji, ali je sporiji i može da varira (misli se na rast do postizanja maksimalnog unosa) od 2 do 111% (Bines, 1979). Šamanc i sar. (2005b) navode da krave krajem druge nedelje laktacije unose 10-11, a krajem četvrte nedelje 15-16 kilograma suve materije dnevno. Ovi podaci ukazuju da se voljni unos hrane nakon teljenja sporo povećava, tako da se maksimalan unos hrane postiže tek između trećeg i četvrtog mjeseca laktacije (oko 100 dana). Dok se ne uspostavi ravnoteža između unosa hrane i energetskih potreba organizma (što se dešava između šeste i desete nedelje laktacije, a kod krava izrazito visoke mliječnosti i nešto kasnije), razlika se nadoknađuje mobilizacijom tjelesnih rezervi energije (prvenstveno lipomobilizacijom). Stoga se masti smatraju najznačajnijim izvorom energije potrebne za ispoljavanje genetskog potencijala grla za proizvodnju mlijeka (od 1 kg mobilisanih tjelesnih tkiva oslobodi se 840 grama masti). Pored masti, organizam koristi i manje količine energetskih prekursora drugih vrsta, uglavnom ugljenih hidrata( Šamanc i sar. 2005b).

Pored gubitka apetita, veoma važan faktor koji utiče na stepen iskorištavanja hranljivih materija iz obroka jeste i resorptivna sposobnost sluzokože buraga. Naime, utvrđeno je da u periodu zasušenja (kada se u obroku povećava udio kabastih u odnosu na koncentrovana hraniva) dolazi do smanjenja visine i površine resica buraga, čime se smanjuje resorptivna površina. To smanjenje u postpartalnom periodu ima za posljedicu manji stepen resorpcije hranljivih materija. U skladu sa saznanjem da udio pojedinih grupa hraniva u obroku može uticati na povećanje, odnosno smanjenje resorptivne površine predželudaca sproveden je niz istraživanja na ovu temu. Šamanc i sar., (2005a) u svom radu navode istraživanje Jorgansena i sar. (1993) koji su ogledom na tovnoj junadi ustanovili da povećanje udjela kabastog dijela obroka dovodi do smanjenja visine i površine resica buraga, a time i do smanjenja resorptivne površine. Primjena ovog saznanja na muzne krave navodi na zaključak da je već tokom perioda zasušenja potrebno uvoditi i postepeno povećavati koncentrovani dio obroka, koji će se koristiti tokom perioda laktacije. Na taj način moguće je postići dva značajna cilja: prilagođavanje mikroflore buraga povećanom udjelu koncentrovanog dijela obroka i povećanje resorptivne površine predželudaca, što zajedno ima za rezultat bolje iskorištavanje sastojaka hrane na početku laktacije i smanjenje negativnog bilansa energije (Šamanc i sar. 2005a).

S obzirom da je za rast resica i umnožavanje njihovog epitela potrebna izvjesna količina energije, postepenim uvođenjem smjese tokom perioda zasušenja postiže se da se ova potreba na početku laktacije smanji (Raynolds i sar. 1988). Dakle, postepenim uvođenjem koncentrovanog dijela obroka tokom perioda zasušenja umanjuje se potreba digestivnih organa (njihovog zida i mikroorganizama) da "vezuju" jedan dio unijete energije za potrebe sopstvenog rasta. Rezultati pomenutih autora pokazali su da se "vezivanje" energije za potrebe rasta digestivnih organa smanjuje sa 22,4% u četvrtoj na 7,9% u osmoj nedelji laktacije, dakle, skoro trostruko. Na osnovu toga, oni iznose stanovište da ova razlika potiče od povećane potrošnje energije u samim digestivnim organima, koja traje sve dok se ne uspostavi ravnoteža između njihovog fiziološkog kapaciteta i novonastalih potreba organizma (laktacija). U vezi sa ovim, Wiliams i sar. (1989) navode da ovaj period prilagođavanja digestivnih organa i njihove pripreme za optimalnu aktivnost u odnosu na potrebe organizma traje približno do 100. dana laktacije. Relativni kapacitet digestivnih organa, prema ovim autorima, do tog vremena postiže maksimum (oko 1,3% od tjelesne mase), da bi kasnije polako opadao i tokom zasušenja bio približno isti kao u vrijeme teljenja (oko 0,8% TM).

Ranije pomenuti hipomotilitet predželudaca u peripartalnom periodu dodatno potencira smanjeno iskorištavanje hrane, jer se uzeta hrana sporije miješa sa već postojećim sadržajem i mikroorganizmima, a ostvaruje i slabiji kontakt sa sluzokožom predželudaca, zbog čega je resorpcija hranljivih materija preko zida predeželudaca umanjena.

Imajući u vidu da se najveći dio ugljenih hidrata iz obroka u organizmu krave iskorištava u vidu nižih masnih kiselina, jasno je da se na povećanje mliječnosti i održavanje tjelesne kondicije u značajnoj mjeri može uticati pravilnom kompozicijom obroka (odnosno usklađivanjem odnosa koncentrovane i kabaste hrane, kao i njihovim kvalitetom). Obroci sa većim udjelom koncentrovanih hraniva dovode do povećanja proizvodnje mlijeka na početku laktacije, ali je kod ovako hranjenih grla kasniji pad laktacione krive izraženiji u odnosu na grla hranjena obrokom sa većim udjelom kabaste hrane. Ovo se objašnjava porastom glikemije i nivoa insulina, koji preusmjeravaju put hranljivih materija, prije svega glukoze i SMK, više prema tjelesnim depoima, a manje prema mliječnoj žlijezdi. Zbog toga dolazi do pada mliječne masti i gojenja životinja. U prilog ovome govore i podaci da je kod krava sa nižom mliječnošću insulinemija niža u stanju pozitivnog bilansa energije u odnosu na krave više mliječnosti, čak i kada se ove druge nalaze u stanju negativnog bilansa energije (Šamanc i sar., 2005a).

Jedan od dokazanih etioloških faktora koji dovodi do nastanka masne jetre jeste gojaznost krava u periodu zasušenja. Brojnim eksperimentima i istraživanjima ustanovljena je uzročno-posljedična veza između gojaznosti i nastanka zamašćenja jetre. Svi faktori koji dovode do nastanka gojaznosti, kao što je produžen servis period i preobilna ishrana u zasušenju, potenciraju mogućnost postpartalnog zamašćenja jetre (Šamanc i sar., 2005b). Veličina tjelesnih depoa masti je svakako veoma važan faktor za regulaciju postpartalnog energetskog metabolizma, s obzirom na istraživanja niza autora koji su ustanovili pozitivnu korelaciju između OTK i intenziteta lipomobilizacije, kao i posljedičnih poremećaja zdravlja (Morrow, 1976). Kod gojaznih životinja (OTK preko 4) lipoliza (posebno postpartalna) je izraženija u odnosu na grla optimalne tjelesne kondicije. (Bobe i sar., 2004) ovu pojavu tumače time što povećanje količine masnog tkiva dovodi do hipertrofije adipocita, koja im povećava osjetljivost na djelovanje glukokortikosteroida, a smanjuje osjetljivost na glukozu i insulin. Posljedično jača lipolitičko dejstvo glukokortikosteroida i slabi lipogeni uticaj insulina. Istraživanja Kovačević Mire i sar. (2005) su pokazala da je koncentracija insulina ante partum kod utovljenih (OTK preko 4) niža u odnosu na životinje optimalne tjelesne kondicije, što se postpartalno produbljuje u hipoinsulinemiju). Ovaj nalaz potvrđuju i rezultati do kojih su došli Wan den Top i saradnici (1995), ispitujući uticaj ad libitum ishrane u zasušenju na postpartalnu koncentraciju insulina. Istraživanja sprovedena na junicama hranjenim energetski bogatim obrokom pokazala su da je kod njih u visokom graviditetu glikemija relativno visoka, a koncentracija SMK snižena (Gvozdić, 2005).

Izmjene koncentracija i odnosa pojedinih hormona, koje nastaju u peripartalnom periodu najznačajniji su razlog uspostavljanja pozitivne korelacije između intenziteta lipomobilizacije i količine masti deponovanih u tjelesnim dupljama. Postojanje ove korelacije je uzrok koji adaptacioni mehanizam može da pretvori u patološko stanje (Šamanc i sar. 2005b), jer tada nastaje paradoks da životinje koje imaju najveće depoe masti (i koje na prvi pogled ne bi trebale imati problema sa bilansom energije) zbog toga trpe lipomobilizaciju koja je znatno intenzivnija od potreba u energiji za rastuću laktaciju.

Posebnu važnost kao etiološki faktor (kada su u pitanju prvotelke, odnosno junice) ima starost pri prvom osjemenjavanju (fertilnom), odnosno prvom teljenju. Wensing i sar. (1997)su ustanovili da su junice koje su se prvi put otelile kasnije u odnosu na uobičajeni uzrast (krajem treće godine, umjesto sa 22-25 mjeseci) postpartalno redovno imale povišenu koncentraciju bilirubina u krvi (što ukazuje na oštećenje jetre). Ove junice su se znatno sporije prilagođavale na laktaciju, što je rezultovalo produženjem servis perioda u odnosu na junice koje su se prvi put otelile u optimalnoj starosti (176,27 naprema 108,97 dana). Pored zamašćenja jetre, i produžen servis period je svakako jedan od izrazito važnih faktora za izlučivanje prvotelki iz proizvodnje. Isti autori navode da se na farmama ovo naročito često dešava ukoliko se priplodne junice drže zajedno sa tovnom junadi, jer tada (pored kasnijeg pripusta, odnosno osjemenjavanja) postoje idealni uslovi za nastanak gojaznosti, kao dokazanog predisponirajućeg faktora za nastanak zamašćenja jetre (i svih njenih posljedica).

Različite rase pokazuju različitu sklonost ka nastanku masne jetre. Mliječnost, odnosno genetska predispozicija za proizvodnju mlijeka, je u pozitivnoj korelaciji sa stepenom NEB i intenzitetom lipomobilizacije, što visokomliječne krave čini prijemčivijim za pojavu metaboličkih poremećaja u odnosu na krave autohtonih rasa. Šamanc i sar. (1992) navode da su se koncentracija aminokiselinskog azota i ekskreciona funkcija jetre (utvrđena preko koncentracije ukupnog bilirubina) značajno razlikovale kod prvotelki istočno-frizijske i holštajn rase. Značajno više koncentracije aminokiselinskog azota i ukupnog bilirubina kod junica holštajn rase (kako u visokom graviditetu, tako i nakon teljenja) ukazuju da su kod njih iskorištavanje aminokiselina iz sistemske cirkulacije i ekskrecija bilirubina već prepartalno smanjeni. Visoka koncentracija bilirubina ukazuje na narušenu funkciju jetre, a visok nivo aminokiselinskog azota na smanjeno iskorištavanje aminokiselina za procese glukoneogeneze i/ili sintezu proteina (Kelog i sar., 1972; Hidiroglou i Veire, 1982) Ovi rezultati ukazuju na rasnu predispoziciju holštajn junica za nastanak metaboličkih poremećaja zdravlja u odnosu na grla istočno-frizijske rase.

Rezultati do kojih je došao Kovačević (2004) ukazuju na povezanost visoke mliječnosti sa dužinom trajanja postpartalnog negativnog energetskog bilansa. Kod krava sa višom mliječnošću, prema ovom autoru, NEB je trajao duže, a koncentracija tireoidnih hormona je bila niža i dva mjeseca nakon teljenja, u odnosu na krave niže mliječnosti. Na osnovu toga, ovaj autor zaključuje da su krave sa nižom mliječnošću do 60. dana laktacije uspjele da uspostave energetsku ravnotežu i stabilizuju hormonsku regulaciju metaboličkih procesa. Krave sa višom mliječnošću su se i krajem drugog mjeseca laktacije nalazile u stanju NEB, na šta ukazuju i niske koncentracije tireoidnih hormona i insulina.

Novija istraživanja ukazuju na povezanost genetske predispozicije i pojave poremećaja zdravlja, što se može tumačiti uticajem selekcije (Pryce i sar., 2002). Učešće genetskih faktora/genetske osnove u nastanku masne jetre se eventualno ogleda u mutacijama gena koji određuju karakteristike metabolizma masti u masnom tkivu i jetri. Međutim, dosadašnja istraživanja nisu ustanovila postojanje specifičnog gena koji bi uticao na povećano stvaranje masti u jetri (Bobe i sar., 2004). Ipak, različita reakcija na indukciju zamašćenja jetre putem restrikcije hrane u kombinaciji sa davanjem 1,3-butanediola ukazuje da su pojedine krave osjetljivije na nastanak masne jetre od drugih, što bi se moglo pripisati nasljednom faktoru.

S obzirom na važnost endokrinih mehanizama u etiopatogenezi zamašćenja jetre, učešće pojedinih hormona obrađeno je u posebnom poglavlju.

 

Indikatori zamašćenja jetre

Da bi se objektivno procijenio stepen NEB u tranzicionom periodu, neophodno je raspolagati podacima o mliječnosti, sastavu i količini konzumirane hrane (Gransworthy i Jones, 1987; Heuer i sar., 2001). Imajući u vidu da se postojeći modeli za optimizaciju obroka ipak odnose na grlo prosječne tjelesne mase (pa će, shodno tome, količina energije u obroku više ili manje odgovarati potrebama pojedinačne krave), neophodno je odrediti vrijednosti parametara koji sa sigurnošću ukazuju na energetski status pojedinog grla (procjena trenutnog statusa i predviđanje nastanka i razvoja bolesnih stanja). Istraživanja koja su sproveli Đoković i sar. (1996) i Šamanc i sar. (1998) pokazala su da se kod krava sa zamašćenjem jetre glikemija i insulinemija snižavaju, dok se nivo beta-hidroksibutirata i SMK povećavaju. Pored pomenutih, pouzdanim indikatorom lipomobilizacije (odnosno njenog intenziteta) i NEB smatra se i koncentracija leptina, tkivnog hormona čiji nivo ukazuje na zastupljenost masnog tkiva (Houseknecht i sar., 1998; Block i sar., 2001). U toku rane laktacije, za vrijeme trajanja negativnog bilansa energije, njegov nivo se snižava. Posebno interesantni kao indikatori NEB su tireoidni hormoni i IGF- I , čiji nivoi opadaju u toku rane laktacije (Bonczek i sar., 1988; Nielsen i Riis, 1993; Šamanc i sar., 1998; Đoković i sar., 2000)

Niz autora (Gaal i sar., 1983; Šamanc i sar., 1988; Staufenbiel i sar., 1991; Vasquez-Anon i sar., 1991; Veenhuizen i sar., 1991; Staufenbiel i sar., 1993) kao najbolji pokazatelj NEB i intenziteta lipomobilizacije u peripartalnom periodu označava nivo slobodnih masnih kiselina u krvi. Đoković i sar. (2005) su ustanovili da je prosječna koncentracija slobodnih masnih kiselina u krvi krava u visokom graviditetu bila značajno viša u odnosu na fiziološke vrijednosti za goveda. te da se nakon teljenja dodatno povećala usljed povećanja potreba u energiji. Pri tome su ustanovili zavisnost koncentracije slobodnih masnih kiselina od vremena do teljenja, s obzirom da se prosječna vrijednost koncentracije SMK udvostručila između prve i druge grupe ispitanih krava (od 10. do 5. i 4. do 1. dana ante partum). Njihov nalaz potvrđuje ranije iznijetu tvrdnju da se proces lipomobilizacije intenzivira unutar par dana (neposredno) pred teljenje.

Održavanje visoke koncentracije SMK u krvi (vremenski) predstavlja važan indikator intenziteta (i stepena) lipomobilizacije i iskorištavanja SMK u jetri. Duže održavanje hiperlipidemije ukazuje na nemogućnost organizma da se prilagodi na uslove NEB, nekontrolisanu lipomobilizaciju i smanjenje funkcionalnog kapaciteta jetre da metaboliše SMK i transportuje ih u sastavu lipoproteina do perifernih tkiva gdje će biti iskorištene kao izvor energije (Šamanc i sar. 2005b). Odnos triglicerida i SMK takođe može predstavljati indikator procesa adaptacije životinja na uslove povećanih potreba u energiji. Smatra se da se, sve dok postoji pozitivna korelacija između odnosa ovih metabolita, proces adaptacije odvija u željenom pravcu (Đoković i sar., 1988; Đoković i sar., 1996). Kada koncentracija triglicerida krene da opada, uz održavanje koncentracije ili rast SMK proces adaptacije slabi, a intenzivira se (ustvari otpočinje) proces zamašćenja jetre. Nakupljanje triglicerida u jetri i održavanje visoke koncentracije SMK u krvi (preko 1 mmol/L), koji su redovno praćeni hipoglikemijom i hipoinsulinemijom ukazuju da se organizam sporo i neadekvatno prilagođava ili je već nastao poremećaj zdravstvenog stanja (Đoković i sar., 1988; Wensing i sar., 1997; Šamanc i sar., 1998; Đoković i sar., 2000).

Slobodne masne kiseline mobilisane iz tjelesnih depoa u povećanim količinama predstavljaju jedan od najvažnijih predisponirajućih faktora u nastanku masne infiltracije i degeneracije hepatocita i razvoju ketoznog stanja. Đoković i sar. (2005) su ustanovili da je koncentracija SMK u krvi ketoznih krava bila statistički značajno viša u odnosu na fiziološke i koncentracije u krvi zdravih krava u visokom graviditetu i neposredno nakon teljenja. Gaal (1993) je utvrdio pozitivnu korelaciju između koncentracije SMK u krvi i količine triglicerida u jetri ketoznih krava, što vodi retenciji triglicerida u jetri i razvoju zamašćenja Rezultati koje navode Đoković i sar. (2005) pokazali su da  je kod krava sa kliničkim simptomima ketoze redovno prisutan veći ili manji stepen masne infiltracije i degeneracije jetre, dok kod zdravih krava nije ustanovljeno značajnije nakupljanje masti u hepatocitima. Isti autori su utvrdili povezanost stepena zamašćenja jetre sa intenzitetom promjena biohemijskih parametara krvi i dužinom trajanja ketoznog stanja. Koncentracija pojedinih biohemijskih parametara se, prema njihovim nalazima, smanjuje (glukoza, ukupni lipidi, trigliceridi, holesterol, T3 i T4), dok drugi (slobodne masne kiseline) rastu u odnosu na vrijednosti kod zdravih, tek oteljenih krava. Svoj nalaz oni potkrepljuju i navodima drugih autora (Reid i sar., 1983; Gaal i sar., 1983; Grohn i Linberg, 1985; Johannsen i sar., 1991; Vasquez-Anon i sar., 1991; Bertics i sar., 1992 Staufenbiel i sar., 1992; Forenbacher, 1993; Gaal, 1993; Johannsen i sar., 1993; Jovanović i sar., 1993; Staufenbiel i sar., 1993).

Husveth i sar. (1982) i Gaal (1993) su u prvim nedeljama laktacije kod ketoznih krava ustanovili značajan pad koncentracije ukupnih lipida u krvi u odnosu na zdrave životinje, pri čemu je došlo do višestrukog povećanja koncentracije/sadržaja ukupnih lipida u tkivu jetre. Ovi autori smatraju da je pad lipidemije posljedica deponovanja lipida u tkivo jetre, što potvrđuju i rezultati do kojih su došli Đoković i sar. (2005), koji su kod ketoznih krava ustanovili negativnu korelaciju između koncentracije ukupnih lipida u krvi i tkivu jetre.

 

Lipomobilizacija i zamašćenje jetre

Šamanc i sar. (2005b) iznose mišljenje da proces prilagođavanja životinja na NEB počinje još tokom perioda zasušenja, kada se može ustanoviti početak procesa lipomobilizacije i promjene u hormonalnoj konstelaciji. Iako se životinje tada još nalaze u stanju pozitivnog bilansa energije, kod različitih jedinki mogu se ustanoviti različiti nivoi pojedinih metabolički aktivnih hormona i različit stepen lipomobilizacije. S obzirom da je glikemija u tom periodu još uvijek visoka, metabolička ravnoteža se održava stabilnom. Kod nekih grla u ovom periodu nastaje (odnosno počinje) zamašćenje jetre, što ukazuje da se adaptacioni mehanizmi odvijaju u neželjenom pravcu. Kasnije, u ranom puerperijumu, ove životinje su podložnije nastanku poremećaja metabolizma. Potencijalni razlog za ovu pojavu je hipotireoidizam, koji tada predstavlja uzrok NEB, da bi kasnije, kada otpočne laktacija, bio njegova posljedica.

Intenzitet i vrijeme otpočinjanja lipomobilizacije je individualna karakteristika svake jedinke, a jedan od ključnih faktora koji utiče na njega je količina masti deponovanih u tjelesnim depoima. Lipomobilizacija u peripartalnom periodu predstavlja fiziološki mehanizam  adaptacije na povećane potrebe u energiji i promjenu hormonalne konstelacije u vezi sa porođajem i rastućom laktacijom. Međutim, kod nekih životinja, sa početkom laktacije ovaj adaptacioni mehanizam gubi to svojstvo (da je adaptacioni mehanizam) i evoluira u patološko stanje. Razlog za to je poremećaj u radu regulatornih mehanizama, koji više ne mogu da obezbijede usklađenost između intenziteta metaboličkih procesa i povećanih potreba u energiji koje nameće mliječna žlijezda (Šamanc i sar. 2005b).

 Mehanizam koji obezbjeđuje kontrolu intenziteta lipomobilizacije i njegovo usklađivanje sa energetskim zahtjevima organizma još uvijek nije u potpunosti razjašnjen, ali je ustanovljeno da se kod zdravih krava na početku laktacije, bez obzira na povećane potrebe u energiji, koncentracija SMK nalazi unutar fizioloških granica, što kod ketoznih krava nije slučaj. Kod njih proces lipomobilizacije već prepartalno prelazi kritičnu tačku, dodatno se intenzivira na početku laktacije i postaje jedan od najvažnijih uzroka poremećaja funkcije jetre i nastanka ketoznog stanja.

Hormonalna konstelacija koja postoji u peripartalnom periodu, zajedno sa gubitkom apetita i povećanim potrebama u energiji za produkciju mlijeka deteminišu lipomobilizaciju kao glavni metabolički put u periodu rane laktacije. Koncentracija NEFA se podiže, predstavljajući na taj način pouzdan pokazatelj intenziteta lipomobilizacije i NEB. Nivo NEFA u krvi krava bio je stastički značajno niži u visokom graviditetu nego u periodu rane laktacije. Pri tome je ustanovljeno da je koncentracija NEFA bila viša kod ugojenih krava u odnosu na krave optimalne OTK, što se objašnjava većim intenzitetom lipomobilizacije i NEB (Kovačević Mira i sar. 2005).  

Masne kiseline mobilisane iz masnog tkiva dospijevaju u krv, a iz nje u jetru. Stoga je jasno da su koncentracija slobodnih masnih kiselina u krvi i tkivu jetre direktno proporcionalne količini koja se mobiliše iz masnog tkiva (Grummer, 1993). Intenzivna izgradnja ploda tokom završne faze graviditeta i rana laktacija su veliki potrošači energetskih materija, koje ne mogu da se obezbijede u dovoljnoj količini putem hrane, te je organizam primoran da koristi sopstvene rezerve, prije svega mast deponovanu u masnom tkivu. Zbog toga stanje NEB prati intenzivna lipomobilizacija. (Grummer, 1993) su ustanovili da se koncentracija SMK u krvi visokosteonih krava udvostručuje u periodu od 17. do 2. dana pred teljenje, da bi se nakon teljenja učetvorostručila u odnosu na fiziološke vrijednosti.

Jetra je glavno mjesto obrade mobilisanih NEFA, a njihov prelazak iz krvi u tkivo jetre zavisi od njihove koncentracije u krvi i brzine protoka krvi kroz jetru (Bell, 1995). S obzirom na intenzivniji metabolizam, kod krava u laktaciji je protok krvi kroz jetru brži u odnosu na zasušene krave, što doprinosi bržem i većem prilivu NEFA u jetru (Emery i sar., 1992). U skladu sa povećanim prilivom supstrata (NEFA) povećava se i sinteza triglicerida u jetri. Ovu tezu potvrđuju i nalazi drugih autora (Wan den Top i sar., 1995; Brydl i sar., 1999). S obzirom na centralnu ulogu jetre u metabolizmu masti, može se reći da njen morfološki i funkcionalni integritet u peripartalnom periodu zavisi prvenstveno od količine slobodnih masnih kiselina mobilisanih iz tjelesnih depoa. Zbog toga se intenzivna lipomobilizacija i nakupljanje SMK i triglicerida u jetri smatraju glavnim patofiziološkim supstratom ketoznog stanja visokomliječnih krava. Porast koncentracije slobodnih masnih kiselina u krvi, koje počinje tokom kasnog zasušenja i nastavlja se nakon teljenja je ključni faktor u zamašćenju jetre visokomliječnih krava. Tokom postpartalnog perioda dolazi do intenziviranja procesa sinteze i zadržavanja triglicerida u jetri, prvenstveno zbog smanjenog kapaciteta za sintezu i sekreciju lipoproteina veoma male gustine (VLDL) u krv. Posljedično dolazi do nastanka masne jetre, ketoznog stanja i sniženja koncentracije ukupnih lipida, holesterola i triglicerida u krvi (Herd i sar., 1983; Vasquez-Anon i sar., 1991; Strang i sar., 1998).

Negativna korelacija između koncentracije triglicerida u krvi i parenhimu jetre kod ketoznih krava počiva na poremećenoj funkciji jetre, koja nije u stanju da obradi dospjele SMK i sintetisane trigliceride odstrani putem VLDL. Stvoreni trigliceridi stoga ostaju u jetri, te njihova koncentracija u krvi opada (Johannsen i sar., 1992). Nakupljanje triglicerida narušava morfološki i funkcionalni integritet jetre, što dodatno produbljuje već postojeće stanje. Kada su u pitanju zdrave krave, postoji pozitivna korelacija između koncentracije SMK i triglicerida u krvi, što ukazuje na očuvanu funkciju jetre, koja je u stanju da pristigle SMK odgovarajućom dinamikom ugradi u trigliceride i putem krvi ih transportuje do perifernih tkiva u kojima će biti iskorišteni kao izvor energije. Na taj način ne dolazi do zadržavanja i nakupljanja triglicerida u jetri, odnosno izostaje zamašćenje jetre. Ovo potvrđuju nalazi Đokovića i sar. (2005) koji tokom puerperijuma ni kod jedne zdrave krave nisu ustanovili masnu infiltraciju i degeneraciju jetre.

Nekontrolisana lipomobilizacija redovno opterećuje jetru, koja pristigle masne kiseline treba da ugradi u trigliceride i, u sastavu lipoproteina, vrati nazad u cirkulaciju, kako bi se iskoristili kao izvor energije na periferiji. Ukoliko se eliminacija triglicerida iz hepatocita uspori ili se poveća dotok SMK (što se najčešće dešava zajedno) dolazi do nakupljanja triglicerida u jetri, što se označava kao masna promjena (Šamanc i sar., 2005b). U slučaju da ovo nakupljanje masti ne dovodi do narušavanja integriteta hepatocita, govorimo o masnoj infiltraciji, a u suprotnom o masnoj degeneraciji jetre, Jednim imenom, ova pojava se naziva zamašćenje jetre (steatoza, lipidoza ili "masna jetra"). Stepen zamašćenja jetre može da varira od sasvim blagog do veoma teških oblika, kada dolazi do narušavanja morfološkog i funkcionalnog integriteta hepatocita i posljedičnih poremećaja zdravstvenog stanja. Raspored i količina masnih kapljica kod različitih stepena zamašćenja se razlikuju, što je u skladu i sa postepenim nastankom težih oblika zamašćenja.

Akumulacija masti u hepatocitima remeti njihovu funkcionalnu aktivnost, te je kapacitet za glukoneogenezu smanjen, što za posljedicu ima hipoglikemiju. Imajući u vidu da proces lipomobilizacije počinje još prije teljenja, pojedini autori (Šamanc i Damjanović, 1987) smatraju da je stabilnost glikemije u visokom graviditetu odraz uravnoteženog metabolizma, koji ima velike šanse da ostane takav i tokom perioda rane laktacije. Postpartalna glikemija je prvenstveno pod uticajem intenziteta preuzimanja glukoze od strane mliječne žlijezde, koji je, opet, uslovljen genetskom predispozicijom za mliječnost. Zbog povećane potrošnje (prema Stamatoviću i sar., (1983) kod krava koje proizvode 20 litara mlijeka dnevno, potrebe mliječne žlijezde iznose preko 1 kilogram glukoze na dan) i kod zdravih i kod ketoznih krava glikemija se postpartalno snižava, pri čemu je to sniženje kod ketoznih krava statistički značajnije. Potrebe u glukozi na početku laktacije (posebno kod krava koje daju preko 20 litara mlijeka dnevno) prevazilaze kapacitet organizma za njenu sintezu, što se smatra jednim od veoma važnih faktora u nastanku ketoze (Đoković i sar., 2005). Krave kod kojih je tokom visokog graviditeta glikemija na donjoj fiziološkoj granici postpartalno češće oboljevaju od ketoze/predisponirane su za razvoj ketoze (Šamanc i Damjanović, 1987).

Stamatović i sar. (1983) ustanovili su visoko značajnu negativnu korelaciju između glikemije i intenziteta ketogeneze i tumače to time što je glukoza, osim za potrebe mliječne žlijezde, neophodna i za iskorištavanje masti kao izvora energije ("masti sagorijevaju na vatri ugljenih hidrata"). Visokoproduktivne krave, zbog selekcije na visoku mliječnost, imaju značajno veće potrebe u glukozi u odnosu na manje produktivna grla. Selekcija na mliječnost uslovila je dominaciju homeoretskih mehanizama u odnosu na homeostatske, tako da mliječna žlijezda zadržava metabolički prioritet u korišćenju glukoze, čak i u slučaju postojanja metaboličkih poremećaja (Bauman i Currie, 1980). To potvrđuju i rezultati do kojih su došli Stamatović i sar. (1983), prateći glikemiju krvi v. auricularis magna i v. subcutanea abdominis.

Na hipoglikemiju je osjetljivo i masno tkivo, koje reaguje povećanjem intenziteta lipomobilizacije, na šta ukazuje i negativna korelacija između glikemije i koncentracije slobodnih masnih kiselina u krvi (Bertics i sar., 1992; Damjanović i sar., 1993). Intenzivna lipomobilizacija i zadržavanje masti u jetri dovodi do slabljenja procesa glukoneogeneze u hepatocitima, vodeći organizam ka poremećaju metabolizma za koji je karakteristično postojanje hipoglikemije, hiperketonemije i ketonurije (Đoković i sar., 2005). Istraživanja sprovedena na kravama u periodu oko samog teljenja su pokazala (Šamanc i Damjanović, 1987; Šamanc i sar., 1988; Bertics i sar., 1992; Đoković i sar., 2005) da je lipomobilizacija, mada počinje prije teljenja, ipak naijntenzivnija u prve dvije nedelje laktacije, kada dolazi do naglog porasta dnevne količine mlijeka. U ovom periodu dolazi do povećanja koncentracije ukupnih lipida, koje najvećim dijelom počiva na rastu koncentracije slobodnih masnih kiselina, dok koncentracije holesterola, triglicerida i drugih frakcija lipida ostaju nepromijenjene ili se smanjuju, što je posebno izraženo kod ketoznih krava.

Proces lipomobilizacije, započet u zasušenju, a intenziviran nakon teljenja, predstavlja fiziološki mehanizam kojim organizam pokušava da se adaptira na NEB.  Masne kiseline mobilisane iz masnog tkiva dospijevaju u jetru koja ih iskorištava kroz dva procesa, esterifikaciju u trigliceride i sintezu ketonskih tijela. Sve dok proces lipomobilizacije ne pređe kritičnu granicu, sinteza i transport triglicerida u sistemsku cirkulaciju se odvijaju bez problema i predstavljaju primaran proces u kome se pristigle SMK iskorištavaju. Kada se pređe ova kritična vrijednost, intenzivira se ketogeneza, kao pomoćni put korišćenja energije. Zbog smanjenog kapaciteta hepatocita za sintezu i sekreciju lipoproteina i povećanog stvaranja triglicerida, oni se nakupljaju u jetri dovodeći prvo do masne infiltracije, a kasnije i do masne degeneracije hepatocita (Šamanc i sar., 2005b). Prema Herdtu (1993) povećanje sadržaja masti u jetri u peripartalnom periodu remeti funkcionalni kapacitet jetre, smanjuje produktivnost, apetit i ima za posljedicu slabljenje reproduktivnih performansi jedinke. Pored toga, zamašćenje jetre povezano je sa nastankom niza poremećaja zdravlja, naročito onih metaboličke prirode (Grummer, 1993).

Jedan od (sigurno) značajnih razloga za zadržavanje triglicerida u jetri jeste i smanjena sinteza lipoproteinskih frakcija koje imaju zadatak da sintetisane trigliceride odnose iz jetre do perifernih tkiva (Gerloff i sar., 1986; Herdt i sar., 1993). Ovo potvrđuju i rezultati do kojih su došli Damjanović i sar. (1993), koji su kod ketoznih krava ustanovili značajno smanjenje koncentracije svih lipoproteinskih frakcija, a posebno VLDL, koji imaju primarnu ulogu u odnošenju triglicerida iz jetre. Za razliku od većine drugih vrsta, kod goveda stepen esterifikacije masnih kiselina i izlučivanje triglicerida u obliku VLDL ne mora biti povećano tokom perioda intenzivne lipomobilizacije, s obzirom na ograničen kapacitet hepatocita za sintezu masti i sekreciju VLDL. Prema Katohu (2002) za stvaranje VLDL u jetri neophodno je prisustvo apolipoproteina, od kojih se najvažnijim smatra apolipoprotein B-100. Da bi se stvorili VLDL, neophodan je ulazak masti u endoplazmatični retikulum, proces u kome veoma važnu ulogu ima mikrozomalnu transportni protein (Bremmer i sar., 2000). Potencijalni mehanizmi koji uzrokuju smanjenje sinteze i sekrecije VLDL kod krava su, prema (Jovanović i Đoković, 2005), smanjen transport VLDL od endoplazmatičnog retikuluma do Goldžijevog aparata, otežana glikozilacija apoproteina B-100, smanjeno formiranje sekretornih vezikula i otežana migracija sekretornih vezikula iz Goldžijevog aparata do ćelijske membrane. Isti autori navode da je za sintezu lipoproteina važno/neophodno prisustvo lipotropnih supstanci, kao što su inozitol, metionin, holin i karnitin, te njihov nedostatak označavaju kao dodatni faktor i etiopatogenezi zamašćenja jetre. Jetra je glavno mjesto sinteze holesterola, kao glavnog strukturnog lipida, te se njegova koncentracija u krvi kod krava sa oštećenom jetrom smanjuje, što potvrđuju i rezultati do kojih su došli različiti autori (Gerloff i sar., 1986; Jovanović i sar., 1993; Gaal, 1993; Đoković i sar., 2005) koji su kod krava sa masnom infiltracijom i degeneracijom jetre ustanovili statistički značajno nižu holesterolemiju u odnosu na zdrave krave.

U prilog ovim navodima govore i rezultati Damjanovića i sar. (1993), koji su ustanovili da je kod ketoznih krava koncentracija VLDL i LDL lipoproteina u krvi snižena, što ima za posljedicu ima smanjeno odnošenje triglicerida i holesterola iz jetre. Tumačenje ove pojave jeste da se, usljed masne infiltracije i degeneracije, smanjuje sposobost jetre da pomoću lipoproteina male gustine transportuje sintetisani holesterol u sistemsku cirkulaciju.

Zajedno sa snižavanjem koncentracije triglicerida u krvi, kod ketoznih krava dolazi i do pada glikemije, koji je uslovljen smanjenim kapacitetom mašću ispunjenih hepatocita za glukoneogezu. Đoković i sar. (2005) su kod ketoznih krava ustanovili pozitivnu korelaciju između koncentraciju između koncentracije triglicerida i glukoze u krvi, što ukazuje da se nakupljanjem triglicerida u hepatocitima smanjuje njihova glukoneogenetska sposobnost.

 

Uloga endokrine regulacije u zamašćenju jetre

Kontrola brzine mobilizacije i intenziteta korišćenja tjelesnih rezervi hranljivih materija (prije svega energetskih depoa u vidu masti) je od presudnog značaja za očuvanje morfološkog i funkcionalnog integriteta jetre u uslovima NEB. Isto tako, korišćenje ovih rezervi ima ogromnu važnost u ispoljavanju proizvodnog potencijala, odnosno mliječnosti, kao i reproduktivnih performansi životinje. U osnovi homeostatskih i homeoretskih mehanizama koji regulišu metabolizam organskih i neorganskih materija tokom peripartalnog perioda nalaze se endokrini mehanizmi. Regulacija metaboličkih procesa u ovom periodu je veoma složena, zbog odnosa pojedinih hormona i povezanosti ishrane sa funkcijom pojedinih endokrinih žlijezda. Međusobni odnosi hormona i ishrane, koji će usloviti odlike peripartalnog metabolizma krava, formiraju se znatno ranije, i zato je poremećaje ove vrste kasnije veoma teško korigovati. Zbog toga je ishrani krava tokom cijelog graviditeta, a naročito u peripartalnom periodu neophodno posvetiti posebnu pažnju (Sutton i sar., 1980; Šamanc i sar., 1993; Jorritsma 2003; Huszenica i sar., 2004; Šamanc i sar., 2005c).

S obzirom na važnost endokrinih mehanizama u regulaciji metabolizma pojedinih organskih materija, niz autora (Morrow, 1976; Kapp i sar., 1979; Đurđević i sar., 1980; Đurđević i sar., 1985; Šamanc i sar., 1991; Vasquez-Anon i sar., 1991; Bertics i sar., 1992; Grummer i sar., 1993; Đoković i sar., 2005) povezuje poremećaje neurohormonalne ravnoteže sa etiopatogenezom zamašćenja jetre visokomliječnih krava. Usljed povećanog metaboličkog opterećenja tokom peripartalnog perioda, endokrini mehanizmi nisu više u stanju da održe usklađen odnos između metaboličkih procesa i nastalih potreba u energiji, što često može da evoluira u patološko stanje. Pojedini autori (Kapp i sar., 1979; Chillard, 1990; Gaal, 1993; Šamanc i sar., 1993) ističu da je nedovoljna i neadekvatna adaptacija endokrinog sistema u periodu oko teljenja jedan od osnovnih etioloških faktora narušavanja metaboličke ravnoteže i nastanka poremećaja zdravlja.

Hormoni, preko svog dejstva na različite organe i organske sisteme, utiču na balans između homeostatskih i homeoretskih mehanizama, usmjeravajući na taj način tok i promet hranljivih materija u pravcu metaboličkih procesa koji u datom momentu imaju prioritet (Šamanc i sar., 2005c). Početak laktacije, zajedno sa porođajem, predstavlja prekretnicu/prekidač kojim se endokrini sistem preusmjerava od jednog ka drugom homeoretskom procesu (od visokog graviditeta ka laktaciji). Pod uticajem izmijenjenog odnosa hormona dolazi do izmjene aktivnosti skoro svih ćelija organizma, sa ciljem da se metabolički favorizuje rad mliječne žlijezde, kako bi se obezbijedila sinteza i sekrecija velike količine mlijeka u uslovima NEB (Bauman i Currie, 1980).

Metabolički procesi razlaganja masti i sinteze triglicerida u hepatocitima se nalaze pod kontrolom endokrinih mehanizama, među kojima se na jednom od prvih mjesta nalazi sistem insulin-glukagon. Ostali hormoni koji učestvuju u regulaciji lipomobilizacije i iskorištavanja masti u hepatocitima su STH, IGF-I, tireoidni hormoni i leptin. Imajući u vidu njihovu ulogu u regulaciji energetskog metabolizma, hormoni tireoidee su posebno interesantni u ovom pogledu.

Insulin, kao važan metabolički aktivan hormon, ima zadatak da snižava glikemiju i omogućava ulazak glukoze u ćelije i njeno korištenje za energetske potrebe, dok u masnom tkivu djeluje anaboličkim, podstičući lipogenezu u jetri i masnom tkivu, snižavajući na taj način koncentraciju slobodnih masnih kiselina u krvi.. Takođe, insulin inhibira procese glukoneogeneze. Glukagon ima suprotne efekte, jer podstiče lipolizu i ketogenezu, glikoneogenezu i glikogenolizu, čime dovodi do povećanja glikemije i koncentracije slobodnih masnih kiselina u krvi (Šamanc i sar., 2005b). U peripartalnom periodu dolazi do snižavanja bazalnog nivoa insulina, pri čemu nema značajnijih alteracija nivoa glukagona (Giesecke i sar., 1987; Holtenius, 1993). Nivo insulina tokom perioda zasušenja je visok, da bi između 10.-og i 5.-og dana pred teljenje počeo da opada. Između 5.-og dana ante partum i samog teljenja insulinemija je podložna velikim varijacijama, da bi nakon teljenja ostala niska (Redcliff i sr., 2003), iako nakon porođaja (a prema desetom danu od teljenja) pokazuje tendenciju rasta. Isti autori su ustanovili da glikemija prati nivo insulina i nalazi se u korelaciji sa njim. Hipoinsulinemija koja se, prema Gieseckeu i sar. (1987a), pojavljuje tokom visokog graviditeta i rane laktacije, ima za posljedicu intenziviranje lipolize i često nekontrolisanu lipomobilizaciju. Insulinemija i koncentracija SMK u krvi se nalaze u negativnoj korelaciji, te se u uslovima hipoinsulinemije u peripartalnom periodu nivo SMK naglo povećava, što je posebno izraženo u prvim danima laktacije (Šamanc i sar., 2005c). U peripartalnom periodu se povećava rezistencija perifernih tkiva na insulin, što smanjuje perifernu utilizaciju glukoze (Leturque i sar., 1987; Petterson i sar., 1993; Petterson i sar., 1994). Smanjenje osjetljivosti perifernih tkiva prema insulinu (i glukozi), uz smanjenje insulinemije dovodi do skoro potpunog prestanka lipogeneze u masnom tkivu, što je ustanovljeno kod ovaca (Vernon i sar., 1981;) i goveda (McNamara i Hillers, 1986).

Rezistencija masnog i mišićnog tkiva prema insulinu (Faulkner i sar., 1990; Vernon i sar., 1990; Dahl i sar., 2000;) koja postoji u umjerenom stepenu u periodu rane laktacije (2-4 nedelje nakon teljenja) dovodi do intenziviranja mobilizacije masti i aminokiselina za sistemske energetske potrebe, i na taj način štedi glukozu potrebnu za sintezu laktoze u mliječnoj žlijezdi.

Glukagon je, zajedno sa insulinom, jedan od najvažnijih hormona koji učestvuje u regulaciji homeostaze glukoze. Njegovo dejstvo je antagonističko insulinu, a osnovni njegov efekat je sprečavanje nastanka hipoglikemije. Posebnu važnost ovaj efekat glukagona ima za preživare, zbog fiziološki niske glikemije i stalne potrebe za glukoneogenezom iz neugljenohidratnih jedinjenja, posebno izražene tokom perioda laktacije (zbog povećane potrošnje glukoze u mliječnoj žlijezdi za sintezu laktoze). Uopšteno gledano, glukagon ima lipolitičko i ketogeno dejstvo, koje kao takvo ne mora da se ispolji kod preživara (Basset, 1971; Baird, 1982 ). Gvozdić (2005) navodi rezultate Hippena i sar. (1999) koji su kod krava, tokom eksperimentalnog indukovanja zamašćenja jetre davanjem glukagona u peripartalnom periodu registrovali sljedeće efekte: podizanje glikemije; sniženje koncentracije triglicerida u jetri; smanjenje, a zatim povećanje sadržaja glikogena u jetri i smanjenje koncentracije beta-hidroksibuterne kiseline i slobodnih masnih kiselina u krvi. Ovi efekti se mogu pripisati aktivaciji ključnih enzima i intenziviranju glukoneogeneze iz glikogenoplastičnih jedinjenja, čime se poboljšava iskorištavanje masti u jetri i perifernim tkivima.

Ovakva hormonalna konstelacija vodi metaboličke procese tako da je u masnom tkivu dominantan proces lipolize (odnosno lipomobilizacije), a u jetri glukoneogeneza i lipogeneza. Izostanak lipogenog dejstva insulina na masno tkivo dovodi do nastanka dominacije lipolitičkih hormona (glukagon) i jačanja procesa lipomobilizacije. Intenzitet lipomobilizacije je u korelaciji sa količinom deponovanih masti u tjelesnim depoima. Stoga je intenzitet lipomobilizacije u ranom postpartalnom periodu više vezan za količinu deponovanih masti, nego za stvarne potrebe u energiji. To za posljedicu ima veći ili manji stepen zamašćenja jetre i narušavanje njenog morfološkog integriteta i funkcionalnog kapaciteta. (Šamanc i sar., 2005b).

Progresivni porast koncentracije estradiola koji postoji u kasnom graviditetu i dostiže maksimum oko 2 dana pred teljenje (Tucker, 1985), prema nekim autorima (Forbes, 1986) može doprinijeti smanjenju apetita u peripartalnom periodu i pojačanju intenziteta lipomobilizacije pri čemu ovaj efekat nije zavisan od bilansa energije i unosa hrane, te tako hiperestradiolemija postaje potencijalni etiološki faktor u zamašćenju jetre krava (Grummer i sar., 1990).

Nivo somatotropnog hormona krajem graviditeta raste, maksimalna koncentracija se dostiže u vrijeme porođaja,  da bi nakon toga došlo do smanjenja, ali ipak do koncentracija iznad onih tokom najvećeg dijela graviditeta (sa izuzetkom terminalne faze) (Gvozdić, 2005) Povišen nivo somatotropnog hormona tokom peripartalnog perioda i sniženje insulinemije smanjuju stepen lipogeneze u masnom tkivu kočeći djelovanje ključnih enzima koji upravljaju ovim procesima (Harti sar., 1978; McNamara i Hillers, 1986; Bauman i Vernon, 1993), kao što je sprečavanje djelovanja insulina na aktivnost enzima acetil-koenzim A- karboksilaze (Vernon i sar., 1991). Lipolitičko djelovanje STH potencirano je hipoinsulinemijom (Bell, 1995). Tretman somatotropinom stimuliše proces glukoneogeneze u jetri, što se tumači njegovim antiinsulinskim djelovanjem (Cohick i sar., 1978; Boisclair i sar., 1989; Knapp i sar., 1992). Hormon rasta u jetri stimuliše sintezu IGF-I, što predstavlja osnovu rada sistema somatotropni hormon - IGF-I (Jones i Clemons, 1995). Sa smanjenjem osjetljivosti perifernih tkiva na djelovanje STH zbog postojanja NEB, na početku laktacije dolazi do snižavanja koncentracije IGF-I (i pored toga što je nivo STH u porastu) (Vicini i sar., 1991; Redcliff i sar., 2003)). Pad nivoa IGF-I prati pad nivoa insulina, i započinje oko dvije nedelje pred teljenje, a za to vrijeme postoji porast nivoa STH (Bell, 1995). Prema Butleru i sar. (2003) glavni regulator sekrecije IGF-I u jetri je insulin, te se (pored smanjene osjetljivosti ćelija jetre na dejstvo STH) kao razlog pada njihovog nivoa u krvi može uzeti i hipoinsulinemija. Izostanak inhibitornog dejstva IGF-I na sekreciju STH  potencira povišenje koncentracije ovog hormona i dodatno smanjenje nivoa IGF-I, što dovodi do nastanka lipomobilizacije u masnom tkivu i preusmjeravanja energije ka mliječnoj žlijezdi.

Leptin je tkivni hormon proteinske prirode, kojeg stvaraju adipociti (Spicer, 2001). Povišenje njegove koncentracije je u korelaciji sa povećanjem količine masnog tkiva, što je dokazano kod više životinjskih vrsta (Friedman i Hallas, 1998; Erhardt i sar., 2000). Koncentracija leptina u krvnoj plazmi nakon uzimanja obroka se nalazi u pozitivnoj korelaciji sa glikemijom, a u negativnoj sa koncentracijom beta-hidroksibutirata. Visok nivo leptina preko CNS utiče na smanjenje unosa hrane (Friedman i Hallas, 1998; Akima i Filler, 2000; Schwartz i sar., 2000). Tokom gladovanja nivo leptina se smanjuje, što ima odgovarajuće efekte na metabolizam, reprodukciju i imuni odgovor (Lord i sar., 1998; Akima i sar., 1999). Block i sar. (2001) su, na osnovu praćenja koncentracije leptina u periodu od 35 dana prije do 56 dana nakon teljenja, ustanovili da se koncentracija leptina u krvi održava stabilnom sve do druge nedelje pred teljenje, kada počinje postepeno da opada, da bi nakon teljenja opala na oko 50% prepartalnih vrijednosti. Ovako snižen nivo leptina održava se (i pored korigovanja NEB) sve do osme nedelje poslije teljenja. Smatra se da je ključni faktor koji dovodi do pada nivoa leptina pražnjenje depoa tjelesnih masti pod uticajem NEB (Block i sar., 2001), koje potencira gubitak masnog tkiva. Nizak nivo leptina u postpartalnom periodu je u vezi i sa hipoinsulinemijom, jer insulin povećava ekspresiju iRNK za sintezu peptidnih lanaca leptina (Saladin i sar., 1995; Kolaczynski i sar., 1996; Boden i sar., 1997). Nastanak hipoleptinemije potencira i visok nivo STH (zajedno sa rezistencijom tkiva na njegovo djelovanje), koji preko niskog nivoa IGF-I i hipoinsulinemije smanjuje lučenje leptina. Sniženje koncentracije leptina do kojeg dolazi u postpartalnom periodu može djelimično da pospješi apetit, koji je u to vrijeme smanjen. Ovo dejstvo je posredno i prema (Chillard i sar., 2001) funkcioniše na sljedeći način: nedovoljan unos hrane dovodi do snižavanja koncentracije leptina, što podiže kortizolemiju; stanje NEB koje predstavlja stres za organizam, potencira podizanje nivoa kortizola; podizanje kortizolemije ima za posljedicu mobilizaciju masti i proteina, stimulaciju glukoneogeneze i promjenu u ponašanju životinje u smislu pojačanog unosa hrane; unos hrane stimuliše lučenje insulina, koji zajedno sa kortizolom pojačava deponovanje masti/formiranje masnog tkiva i lučenja leptina; sa porastom koncentracije leptina kortizolemija i insulinemija se vraćaju u fiziološke okvire, čime se ponovo uspostavlja homeostaza, ali na novom, višem nivou (Gvozdić, 2005).

Peripartalna aktivnost tireoidee ima značajnu ulogu u patogenezi metaboličkih poremećaja krava u tom periodu, s obzirom na učešće tireoidnih hormona u regulaciji prometa ugljenih hidrata i masti, kao i samog toka laktacije (Šamanc i sar., 1988). Istraživanja koja su sproveli Oldenbroek i sar. (1989) ukazuju na pozitivnu korelaciju nivoa hormona tireoidee u krvi i energetskog bilansa i negativnu korelaciju između njihovog nivoa i mliječnosti. Niz autora (Blum i sar., 1983; Kunz i sar., 1985; Furll i sar., 1993; Nikolić i sar., 2000) ustanovio je da su koncentracije T3 i T4 u uslovima NEB i intenzivne lipomobilizacije značajno niže od fizioloških vrijednosti. U periodu oko teljenja naročito je izražen pad T3.

Koncentracija tiroeidnih hormona u krvi krava tokom graviditeta je visoka, da bi se neposredno prije i nakon teljenja smanjila, drugim riječima krave ulaze u hipotireoidno stanje. (Jovanović i sar., 1988; Stojić i sar., 2001). Kod zdravih krava ovo smanjenje postoji, ali koncentracije T3 i T4 ostaju unutar fizioloških okvira (Furll i Schafer, 1993), što nije slučaj kod ketoznih krava, kod kojih ovo smanjenje ide ispod donje fiziološke granice. Sniženje koncentracije tireoidnih hormona u peripartalnom periodu predstavlja adaptivni mehanizam kojim organizam pokušava da se prilagodi, odnosno da uspori metaboličke procese intenzivirane zbog povećanih potreba u energiji. Ovaj adaptivni mehanizam omogućava iskorištavanje tjelesnih rezervi masti i proizvodnju velikih količina mlijeka. U pogledu homeoretskih procesa, ovaj mehanizam je koristan, ali, sa spuštanjem koncentracije tiroeidnih hormona ispod donje fiziološke granice, postaje značajan etiopatogenetski faktor u nastanku zamašćenja jetre. Razlog za to je nekontrolisana lipomobilizacija i retencija masti u parenhimatoznim organima, prvenstveno jetri.

Sniženje koncentracija tireoidnih hormona nastaje, između ostalog i zbog izmjene odnosa T3 i rT3 stvorenih od tiroksina na periferiji. Životinje u ranoj laktaciji imaju statistički značajno niže koncentracije tiroksina u odnosu na kasnije faze laktacije (45,1 nmol/L), pri čemu one kasnije tokom laktacije postepeno rastu. Sličan trend pokazuje i koncentracija T3, koja je u kasnoj laktaciji značajno viša u odnosu na ranu (1,93 naprema 1,71 nmol/L) (Tiirats, 1997). Tokom niza istraživanja ustanovljena je negativna korelacija između koncentracije tireoidnih hormona i mliječnosti. Smatra se da su niske koncentracije tireoidnih hormona u ranoj laktaciji posljedica velikih metaboličkih zahtjeva tokom rastuće proizvodnje mlijeka (Nixon i sar., 1988). Ipak, i pored postojanja sistemskog hipotireoidizma, životinje tokom rane faze laktacije stalno povećavaju količinu proizvedenog mlijeka. Ova činjenica ukazuje da je sekrecija mlijeka pod kontrolom homeoretskih mehanizama, koji joj daju metabolički prioritet u odnosu na druge tjelesne funkcije. Rastuća sekrecija mlijeka podiže nivo metabolizma u mliječnoj žlijezdi koja "skuplja" tireoidne hormone (prvenstveno T4) iz krvi, kako bi održala eutireoidno stanje. Posebno važan faktor u održavanju eutireiodnog stanja u mliječnoj žlijezdi jeste homeoretsko dejstvo somatotropnog hormona, koji potencira dejstvo enzima 5'-dejodinaze u tkivu mliječne žlijezde, koja prevodi T4 u metabolički aktivniji T3, neophodan za održavanje metabolizma u mliječnoj žlijezdi. Ovaj homeoretski mehanizam djelovanja somatotropnog hormona opisalo je više autora (Capuco i sar., 1989; Kahl i sar., 1995). U isto vrijeme, u drugim tkivima aktivnost dejodinaza je smanjena, što mliječnoj žlijezdi daje prioritet u odnosu na druga tkiva.

Riis i  Madesen (1985) smanjenu sekreciju T4 smatraju vidom metaboličke adaptacije na negativan bilans energije na početku laktacije i potencijalno ključnim procesom u prilagođavanju perifernih tkiva na povećane metaboličke zahtjeve mliječne žlijezde. Nikolić (1996) smatra je zbog smanjenje aktivnosti tireoidnih hormona u krvi dolazi do opadanja prometa energije i nivoa bazalnog metabolizma. Đoković i sar. (2005) su kod ketoznih krava ustanovili širok raspon individualnih varijacija koncentracije tireoidnih hormona u krvi, što ukazuje na značaj individualnih varijacija u regulaciji rada ose hipotalamus - hipofiza - tireoidea.

Veći broj istraživača (Đurđević i sar., 1980; Đurđević i sar., 1985; Furl i Schafer, 1993; Nikolić, 1996; Nikolić i sar., 2000) u svojim radovima je ustanovio povezanost/korelaciju između NEB, karakterisanog intenzivnom lipomobilizacijom i sniženja koncentracija tireoidnih hormona. Ova korelacija je posebno izražena kod životinja sa zamašćenjem jetre, što potvrđuju i nalazi Đokovića i sar. (2005) koji su ustanovili visoko značajnu pozitivnu korelaciju (r=0,73) između energetskog bilansa i koncentracije tireoidnih hormona u krvi. Prema navodima Bluma i sar. (1983) i Oldenbroeka i sar. (1989) između koncentracije tireoidnih hormona u krvi krava i mliječnosti postoji negativna, a između bilansa energije u vrijeme visoke laktacije i koncentracije tireoidnih hormona pozitivna  korelacija. Kovačević Mira i sar. (2005) ustanovili su visok koeficijent korelacije između koncentracije NEFA u krvi i stepena zamašćenja jetre i kod ugojenih i kod kontrolnih krava. Isti autori su ustanovili negativnu korelaciju između koncentracije T3 i stepena zamašćenja jetre tokom puerperijuma, U svome istraživanju ovi autori su kod 70% ugojenih i 30% krava optimalne OTK ustanovili hipotireoidizam i visok stepen zamašćenja jetre. Ovaj nalaz ukazuje da gojaznost nije jedini etiološki faktor koji utiče na pojavu i intenzitet zamašćenja jetre (Kovačević, Mira i sar., 2005).

Hormoni tireoidee, prije svega T3, su faktor od kojeg zavisi u koje će se metaboličke puteve usmjeriti mobilisane NEFA. Sistemski hipotireoidizam koji postoji u peripartalnom periodu (zbog smanjene aktivnosti jetrine 5'-dejodinaze) preko smanjene aktivnosti mitohondrija i pada koncentracije CAMP u hepatocitima smanjuje iskorištavanje triglicerida i potencira njihovo zadržavanje u jetri (Soler-Argilago i sar., 1978). Iskorištavanje triglicerida (i uopšte metabolizam) u hepatocitima se smanjuju, što je dokazano ogledima sa obilježenim oleatom na izolovanim kulturama ćelija jetre hipotireoidnih pacova.  Ovi ogledi su pokazali da proizvodnja obilježenog ugljen-doksida smanjuje, dok intenzitet ketogeneze ostaje na nivou onog kod eutireoidnih pacova. Povezanost hipotireoidizma i postpartalnog ketoznog stanja ogleda se, prema navodima Šamanca i sar, (2005c) u značajno nižem nivou tireoidnih hormona i kortizola kod ketoznih u odnosu na zdrave krave. Isti autori navode da su unutar grupe ketoznih krava ustanovili statistički značajne razlike u koncentracijama tireoidnih hormona kod krava sa vrijednostima T3 iznad i ispod 1,3nmol/L, pri čemu koncentracija glukoze i kortizola nisu pokazivale statistički značajne razilke. Stepen zamašćenja jetre kod svih ketoznih krava bio je u negativnoj korelaciji sa koncentracijom T3, što ukazuje da smanjena sekrecija (ali i periferna aktivacija) tireoidnih hormona ima važnu ulogu u etiopatogenezi zamašćenja jetre i razvoja ketoznog stanja (Kaap i sar., 1979; Šamanc i sar., 2000).

Kapp i saradnici (1979) povezuju difuzno zamašćenje hepatocita sa hipotireoidizmom, tumačeći ga smanjenim kapacitetom mitohondrija za oksidaciju masnih kiselina zbog izostanka stimulacije tireoidnim hormonima. Ovi autori  smatraju da je zamašćenje jetre rezultat smanjenog kapaciteta mitohondrija da oksidišu masne kiseline, nastalog zbog smanjenog ili potpuno izostalog djelovanja tireoidnih hormona. Svoje tvrdnje ovi autori potkrepljuju rezultatima istraživanja u kojima su, na osnovu patohistološkog nalaza uzoraka tkiva jetre i koncentracije tireoidnih hormona, ustanovili negativnu korelaciju između stepena zamašćenja jetre (i posljedičnog oštećenja hepatocita i organela) i koncentracije tireoidnih hormona. Intenzitet oksidativne fosforilacije u mitohondrijama hepatocita je u jakoj pozitivnoj korelaciji sa koncentracijom tireoidnih hormona, te se smatra da je u uslovima NEB i intenzivne lipomobilizacije (na početku laktacije) sniženje T3 i T4 u krvi važan etiopatogenetski faktor u nastanku zamašćenja jetre. Prema navodima Kapp-a i saradnika (1979) i Šamanca i saradnika (1988) razlog za zamašćenje u uslovima intenzivne lipomobilizacije jeste smanjen kapacitet mitohondrija hepatocita da oksidišu prisutne masne kiseline, zbog niske koncentracije tireoidnih hormona (ustvari je to samo T3). Ove navode potvrđuju i rezultati Đokovića i sar. (2005) koji su kod ketoznih krava ustanovili negativnu korelaciju između koncentracije T3 i slobodnih masnih kiselina u krvi. U uslovima niske koncentracije T3, kod ketoznih krava (što se može primijeniti i na klinički zdrave krave) stvoreni su preduslovi za intenziviranje lipomobilizacije i nastanak zamašćenja jetre, jer izostaje (ustvari se smanjuje) iskorištavanje-oksidacija slobodnih masnih kiselina u Krebsovom ciklusu (mitohondrije hepatocita bi to trebale da rade, ali zbog izostanka djelovanja T3, taj proces je smanjen --- isto se dešava i u perifernim tkivima, pa se korištenje SMK i u njima smanjuje). Pored sistemskog smanjenja koncentracije tireoidnih hormona, njihov efekat na oksidaciju masnih kiselina u mitohondrijama hepatocite dodatno umanjuje i smanjenje aktivnosti 5'-dejodinaze u tkivu jetre (jer se u uslovima hipotireoidizma potrebe mliječne žlijezde za eutireoidnim stanjem postavljaju kao metabolički prioritetne, te je i aktivnost 5'-dejodinaze u njoj povećana). Sve navedeno umanjuje oksidaciju masnih kiselina u hepatocitima i vodi njihovoj retenciji i nastanku zamašćenja jetre.

Hormoni tireoidee ispoljavaju pozitivan uticaj na lučenje insulina i njegove periferne efekte. Pod uticajem T3 nalazi se transkripcija proteina transportera glukoze koji je transportuju pod dejstvom insulina, a istovremeno su sastavni dio insulinskih receptora u tkivima (Weinstein, 1977). Smanjenje broja receptora tokom peripartalnog perioda (down regulation) slabi odgovor tkiva na insulin. Ovo smanjenje je posebno izraženo u masnom tkivu, gdje zbog izostanka recikliranja receptora izostaje anabolički efekat insulina (a jača lipolitički efekat glukagona i drugih lipolitičkih hormona). Na osnovu iznijetog, Kovačević i sar. (2005) povezuju nisku koncentraciju tireoidnih hormona (naročito T3) sa postpartalnom hipoinsulinemijom potenciranom oslabljenim odgovorom tkiva na insulin. Ovu povezanost opisalo je još nekoliko autora (Ford. 1959; Holtenius, 1993; Kovačević Mira, 2000; Šamanc i sar., 2000; Nikolić i sar., 2001; Pezzi i sar., 2003;), koji smatraju da je postpartalni hipotireoidizam fiziološki mehanizam adaptacije organizma, povezan sa aktivnošću jetrine 5'-dejodinaze. Pezzi i sar. (2003) su ustanovili da je u ranom postpartalnom periodu aktivnost 5'-dejodinaze najveća u mliječnoj žlijezdi, dok je tokom zasušenja najveća u tkivu jetre. Ovu autori ostavljaju otvorenim pitanje da li je postpartalni hipotireoidizam uzrok ili posljedica poremećene/izmijenjene aktivnosti jetrine 5'-dejodinaze?

Selekcija visokomliječnih rasa goveda na povećanje proizvodnje mlijeka uticala je istovremeno na sposobnost i stabilnost hormonske regulacije metaboličkih procesa. Drugim riječima, grla sa većom mliječnošću trpe veće metaboličko opterećenje, što potvrđuju i rezultati do kojih je došao Kovačević (2004). Ovaj autor je ustanovio da je kod krava koje su u prethodnoj laktaciji davale posječno 7608 litara mlijeka, nivo T3 i T4 i insulina u visokom graviditetu i ranom puerperijumu  bio niži u odnosu na grla koja su u prethodnoj laktaciji dala prosječno 6177 litara mlijeka. Pri tome je nivo tireoidnih hormona pokazivao statističku značajnost, za razliku od insulina. Niz autora (Hart i sar., 1979; Đurđević i sar., 1985; Kunz i sar., 1985; Pethes i sar., 1985; Šamanc i sar., 2000;) navodi da u peripartalnom periodu dolazi do pada koncentracije tireoidnih hormona. Ovo smanjenje je izraženije kod krava sa izrazito visokom mliječnošću i smatra se adaptacionim mehanizmom na povećanje potreba mliječne žlijezde u energiji. Važno je naglasiti da su iskorištavanje tireoidnih hormona iz krvi i konverzija T4 u T3 u mliječnoj žlijezdi takvi da se, i pored postojanja sistemskog hipotireoidizma, ovaj organ nalazi u eutireoidnom stanju. Smatra se da ovakav odnos (homeoretski mehanizam) nastaje zbog inhibicije aktivnosti 5'-dejodinaze tipa I u jetri (u kojoj nastaje trijodtironin koji ide u sistemsku cirkulaciju) i povećane aktivnosti 5'-dejodinaze tipa II u mliječnoj žlijezdi (Pezzi i sar., 2003). Nekontrolisana mobilizacija masti, u kombinaciji sa njihovom smanjenom oksidacijom u jetri (zbog sistemskog hipotireoidizma i hipoinsulinemije, dok mliječna žlijezda i dalje radi fiziološkim tempom, čak i nešto ubrzano), dovodi do nakupljanja masti u parenhimatoznim organima, prije svega jetri, narušavajući njen morfološki i funkcionalni integritet (Kapp i sar., 1979; Pethes i sar., 1985; Šamanc i sar., 1996; Šamanc i sar., 2000; Jorritsma, 2003).

Sa otpočinjanjem laktacije i intenziviranjem potreba u energiji intenzivira se i proces lipomobilizacije, što u kombinaciji sa sistemskim hipotireoidizmom može dovesti do zamašćenja jetre. Na vezu između hipotireoidizma i zamašćenja jetre ukazuju i rezultati (Šamanc i sar., 1996; Šamanc i sar., 2000) koji su kod krava sa najtežim oblicima zamašćenja jetre ustanovili najniže koncentracije tireoidnih hormona u krvi, što govori u prilog postojanju negativne korelacije između ove dvije pojave. Kod pojedinih grla niske koncentracije tiroeidnih hormona mogu se dovesti u vezu i sa nastankom hepatičke encefalopatije, zbog teških oblika zamašćenja jetre. Do ovog zaključka došlo je više autora (Kaap i sar., 1979; Pethes i sar., 1985; Šamanc i sar., 2000; Jorritsma, 2003;). Istraživanje koje su u svom radu opisali Šamanc i sar. (2005c) pokazalo je da je kod svih krava sa hepatičkom komom istovremeno ustanovljen i hipotireoidizam. Oni navode da su opservirane krave bile u tovnoj kondiciji, a da su koncentracije tireoidnih hormona i kortizola u njihovoj krvi bile značajno niže u odnosu na klinički zdrave krave. U prilog ovom nalazu ide i tvrdnja Kappa i sar. (1979), koji hipotireoidizam smatraju ključnim faktorom u nastanku hepatičke kome, jer se zbog njegovog postojanja smanjuje intenzitet oksidativne fosforilacije (odnosno energetski metabolizam uopšte) u hepatocitima.

 

Zaključak

 

Zamašćenje jetre nastaje kao posljedica niza veoma složenih etiopatogenetskih interakcija, čiji se korijeni nalaze u finoj regulaciji odvijanja metaboličkih procesa u organizmu visokomliječne krave. Razmatrajući važnost ovog oboljenja, treba imati na umu da su životinje koje pokazuju klinički manifestne poremećaje zdravlja samo „vrh ledenog brijega” i da njihovo liječenje, bez otklanjanja etioloških faktora, neće dati značajnije efekte. Stoga je osnova za kvalitetno i trajno rješenje ovog problema prevencija. Dosadašnja istraživanja u velikoj mjeri su doprinijela razumijevanju etiopatogeneze masne jetre i kreiranju mjera prevencije, koje su dale izvjesne rezultate. Ipak, i pored značajnog napretka nauke i tehnologije, u etiopatogenezi ovog važnog oboljenja još uvijek postoji niz nepoznanica. Uloga pojedinih hormona uključenih u regulaciju procesa mobilizacije i iskorištavanja tjelesnih rezervi energije predstavlja veoma interesantno polje, kako sa dijagnostičkog, tako i sa terapeutskog aspekta. Posebnu važnost pojedini hormoni imaju kao indikatori potencijala za rizik od nastanka i kreiranje protokola za rano otkrivanje oboljenja, kako bi se preventivne i terapijske mjere mogle primijeniti na vrijeme.

 
Đorđe Savić 

Beograd, 2010. godine

 

 

 Literatura

 

1.      Ahima R. S., Filer J. S.: Leptin. Anual Review of Physiology 62, 413-437, 2000.

2.      Ahima R. S., Kelly J., Elmquist J. K., Flier J. S.: Distinct physiologic and neuronal responses to decreased leptin and mild hyperleptinemia. Endocrinology, 140, 4923-4931, 1999.

3.      Andrews A. H., Laven R., Maisey I.: Treatment and control of an outbreak of fat cow syndrome in a large dairy herd, Vet. Rec., 129, 216, 1991.

4.      Baird G. D.: Primary ketosis in the high-producting dairy cow: clinical and subclinical disorders, tretment, prevention, and outlook. J. Dairy Sci. 65, 1-10, 1982.

5.      Basset J. M.: The effects of glucagon on plasma concentrations of insulin, growth hormone, glucose, and free fatty acids in sheep: comparasion with the effects of catecholamines. Aust. J. Biol. Sci. 24, 311-320, 1971.

6.      Bauman D. E., Currie W. B.: Partitioning of nutriens during pregnancy and lactation: a rewiew of mechanisms involving homeostasis and homeoresis. J. Dairy Sci., 63, 1514-1529, 1980.

7.      Bauman D. E., Elliot J. M.: Control of nutrient partitioning in lactating ruminants. In: T.B. Mepham (Ed.) Biochemistry of Lactation, 437. Elsavier, Amsterdam, The Nederlands, 1983.

8.      Bauman D. E., Vernon R. G.: Effects of exogenous bovine somatotropin on lactation. Ann. Rev. Nutr., 13, 347, 1993..

9.      Beale E., Andreone T., Koch S., Granner D.: Isulin and glucagon regulate cytosolic phosphoe-nolpyruvate carboxykinase (GTP) mRNA in rat liver. Diabetes 33, 328-332, 1984.

10.  Bell A. W.: regulation of organic nutrient metabolism during transition from late pregnancy toearly lactation J. Anim. Sci. 73, 2804-2819, 1995.

11.  Bertics Sandra, Grummer R., Valiono C., Stodderd E.: Effect of prepartium dry matter inatke on liver trigliceryde concentration and early lactation. J. Dairy Sci. 75, 1914-1922, 1992.

12.  Bines J. A.: Voluntary food intake. Pages 23-48 in Feeding Strategy for the High Yielding Dairy cow. W. H. Broster and H. Swan, ed. Granada Publising, London, UK, 1979.

13.  Block S. S, Butler W. R. Ehardt R. A., Bell A. W., Van Amburg M. E., Boisclair Y. R.:Decreased concentration of plasma leptin in peripaturient dairy cows is caused by negative energy balance, J. Endocrinol., 171, 2, 339, 2001,

14.  Blum J. W., Kunz P., Leunberger H., Gautschi K., Keller N.: Thyrid hormones, blood plasma metabolites and haematological parameters in relationship to milk yield in Dairy cows. Anim. Prod. 36, 93-104, 1983.

15.  Bobe G., Young. J.W., Beity, D.C.: Pathology, etiology, prevention, and treatment of fatty liver in daira cows, J. Dairy Sci., 87, 3105-3124, 2004.

16.  Boden G., Chen X., Kolaczynski J. W, Polansky M.: Effecst of prolonged hyperinsulinemia on serum leptin in normal human subjects. Journal of Clinical Investigation 100, 1107-1113, 1997.

17.  Boisclair Y. R., Bell A. W., Dunshea F. R., Harkins M., Bauman D. E.: Evaluation of the arteriovanous difference tehnicque to stimultaneosly estimate protein synthesis and degradation in the hindlimb of fed and chonically underfed steers. J. Nutr., 123, 1076, 1993.

18.  Boisclair Y. R., Duhshea F. R., Bell A. W., Bauman D. E., Harkins M.: Effect of bovine somatotropin on glucose metabolism in steers. FASEB J., 3, A983 (Abstr.), 1989.

19.  Bonczek R. R., Young C. W. Wheaton J. E., Miller K. P.: Responses of somatotropin, insulin, prolactin and thyroxine to selection for milk yield in holsteins, J. Dairy Sci., 71, 2470, 1988

20.  Bremmer R. D., Trower, S. L., Bertics, S. J., Besong, S.A., Bernabucci, U., Grummer, R.R.: Etiology of fatty liver in dairy cattle: effects of nutritional and hormonal status on hepatic microsomal trigliceride transfer protein, J. Dairy Sci., 83, 2239-2251, 2000.

21.  Brydl E., Konyves L., Tezges Laslone. Szubklinikai anyagforgalmi zavarok tejhasznu tehenesetekben 1197 es 1988 evekben i Middle European Biuatrics Congres Hungary Proc. 295-298, 1999.

22.  Butler W. R.: Energy balance ralationships with follicular development, ovulation and fertility in postpartum dairy cows. Livestock Production science, 83, 211-218, 2003.

23.  Capuco A. V., Keys J. E., Smith J. J.: Somatotrophin increases thyroxine-5 monodeiodinase activity in lactating mammary tissue of the cow. J. Endocrinol., 121, 2, 205-211, 1989.

24.  Chillard Y., Bonnet M., Delavaud C., Faulconnier Y., Leroux C., Dijane J., Bocquier F.: Leptin in ruminants. gene exspression in adipose tissue and mammary gland, and regulation of plasma concentration. Dom. Animal Endocrinol, 21, 271-295, 2001.

25.  Chilliard Y.: Somatothropine et lactation, Recuell de Medicine Veterinair, 166, 513, 1990.

26.  Cohick W. S., Slepetis R., Harkins M., Bauman D. E.: Effects of exogenous bovine somatotropin (bST) on net flux rates of glucose and insulin across splanchnic tissue of cows. J. Dairy Sci. 61, 1709-1714, 1978.

27.  Coullon, J.B., Remond, B., Doreau, M., Journet, M.: Evolution de differents parametres sanguins du metabolism energetique chez la vache laitiere en debut de lactation, Ann. Rech. Vet., 13, 3, 1985

28.  Dahl G. E., Buchanan B. A., Tucker H. A.: Photoperiodic offects of dairy cattle: a review. J. Dairy Sci. 83, 885-893, 2000.

29.  Damjanović Z., Šamanc H., Jovanović M. J., Marković S.: Koncentracija lipida i lipoproteina u krvnom serumu zdravih i ketoznih krava. Vet. glasnik 47, 4-5, 335-342, 1993.

30.  Đoković R., Bošković-Bogosavljević Snežana, Petrović M., Šamanc H.: Investigation of functional state of liver and endocrinal pacncreas trough propionate loading probe in healthy cows and those ill with ketosis, Acta Agriculturae Serbica, I, 2, 77, 1996.

31.  Đoković R., Šamanc H., Bošković-Bogosavljević Snežana: Triiodthyronine, thyroxine, free fatty acids and triglyceride concentrations in blood and fat liver contents in postparturient dairy cows, Book of abstract No 6, Annual Meeting of the European Association for Animal Production, Hague, Nerherlsnds, 2000.

32.  Đoković R., Šamanc H., Kurčubić V.: Changes in lipid content of the blood and liver of cows in peripartal period, Acta Agriculturae Serbica, III, 6, 9, 1988.

33.  Đoković, R., Šamanc, H, Jovanović, M.: Koncentracija hormona tiroeidee i lipida u krvnom serumu krava u peripartalnom periodu, Zbornik radova 4. simpozijuma Ishrana, reprodukcija i zaštita zdravlja goveda – Etiopatogeneza i dijagnostika poremećaja metabolizma reprodukcije goveda, Subotica, 2005, str. 147-161

34.  Drackley J. K.: ADSA Foundation Scholar Award.: Biology of dairy cows during the transition period; the final frontier J. Dairy Sci., 32, 11, 2259, 1999..

35.  Đurđević Đ, Šamanc H., Stojić V.: The effect of ACTH on the concentration of glucose, thyroxine, triiodthironine and cortisol in the blood of ketotic kows. Acta veterinaria, 35, 1-2, 1-8, Beograd, 1985.

36.  Đurđević Đ., Stojić M., Jovanović M., Radaković N.: Concentration of thyroxine, triiodthironine and cortisol in the blood of ketotic kows. Acta veterinaria Beograd, 1-2, 7, 1980.

37.  Emery R., Liesman J., Herdt T.: Metabolism of long chain fatty acid by ruminant liver J. Nutr. 122, 3, 832-837, 1992.

38.  Erhardt R. A., Slepetis R. M., VanAmburg V. E., Siegal-Willot J., Bell A. V., Boisclair Y. R.: development of a specific RIA to measure physiological changes in circulanting leptin in cattle and shep. Journal of Endocrinol., 166, 519-528, 2000.

39.  Faulkner A., Pollock H. T.: Metabolic responses to euglycaemic hyperinsulinaemia in lactating and non-lactating sheep in vivo. J. Endocrinol, 12459, 1990.

40.  Forbes J. M.: The effects of sex hormones, pregnancy, and lactation on digestion, metabolism and voluntary food intake. In: L.P. Milligan, W.L. grovum and A. Dobson (Ed.) Control of Digestion and Metabolism in Ruminants, p 420. Prentice-Hall, Englewood Clifs, Nj, 1986.

41.  Ford E. J. H.: Metabolic changes in the cattle near the time of parturition. I hepatic fat and alkaline phosphate activiti of liver homogenates. J. Comparat. Path. 69, 20-28, 1959.

42.  Forenbacher S.: Klinička patologija probave i mijene tvari domaćih životinja, svezak 2, jetra. Hrvatska akademija znanosti i umjetnosti, Zagreb, 1993.

43.  Friedman J. M., Hallas J. L.: Leptin and regulation of body weight in mammals. Nature, 395, 763-770, 1998.

44.  Furll M., Schafer M.: Niacinwirkung bei milchkuhenwahrend futterrntzug. Mh. Vet. Med. 48, 13-15, 1993.

45.  Gaal T., Roberts J., Reid I. M.,Dew M.,Coop M.: Blood composition and liver fat in post parturient dairy cows. Veterinary Record, 113, 53-54, 1983.

46.  Gaal T.: Sindrom masne jetre u mlečnih krava. Vet. glasnik, 47, 4-5, 311-317, 1993.

47.  Gerloff B., Herdt T., Emery R.: Relationship of hepatic lipidiosis to health and performance in dairy cattle. JAVMA, 188, 8, 845-849, 1986.

48.  Giesecke D., Meyer H., Loibl G.: Lipidmobilation und Fattsäurenmuster bei Kuhen mit boher Milchleistung, Portschritte d.l¢ierphysiolo-gie u. Tierernahrung 18,20, 1987b.

49.  Giesecke, D., Meyer, H., Loibl, G.,: Fortschrite d. Tierphysiologie u. Tierenahrung N 18, 43-56,1987a

50.  Gransworthy P. C., Jones G. P.: The influence of body condition at calving and dietary protein supply of volunatary food inatke and performance in dairy cows, Anim. Prod., 44, 347, 1987.

51.  Grohn Y., Linberg L. A.: Ultrastructural change of the liver in spontaneosly ketotic cows. J. Comp. Path., 95, 130-135, 1985.

52.  Grummer R. R., Berties S. J., Lacount D. W., Snow J. A., Dentine M. R.., Stauffacher R.H.: Estrogen inductin of fatty liver in dairy cattle, J. Dairy Sci., 73, 1537, 1990

53.  Grummer R. R.: Etiology of lipid-related metabolic disorders in periparturient dairy cows. J. Dairy Sci., 76, 3882-3896, 1993.

54.  Grummer R. R.: Impact of changes in organic nutrient metabolism of feedin the transition dairy cow. J. Anim Sci., 73, 2820-2833, 1995.

55.  Gvozdić, D., : Uloga hormona u regulisanju prometa energije u peripartalnom periodu, Zbornik radova 4. simpozijuma Ishrana, reprodukcija i zaštita zdravlja goveda – Etiopatogeneza i dijagnostika poremećaja metabolizma reprodukcije goveda, Subotica, str. 103-124, 2005

56.  Hart I. C., Bines J. A., Morant S. V., Ridley J. L.: Endocrine control of energy metabolism in the cow: compariosn of the levels of hormones (prolactin, growth hormone, insulin, and thyroxine) and metabolites in the plasma of high- and low-yielding cattle at various stages of lactation. J. Endocrinol., 77, 333, 1978.

57.  Hart I. C., Bines J. A., Morant S. V.: Endocrine control of energy metabolism in the cow: Correlation of hormones and metabolites in high and low Yieldnig for stages of lactation, J. Dairy Sci., 62, 720, 1979.

58.  Herd T. H., Leisman J. S., Gerloff B. J., Emery R. S.: Reduction of serum triacilglycerol-rich lipoprotein concentrations in cows with hepatic lipidosis. Am. J. Vet. Res. 44, 293-296, 1983.

59.  Herdt T. H.: Fatty liver in dairy cows. Vet. Clin. North. Am. Food. Anim. Pract. 4, 269-275, 1988.

60.  Heuer C., Straalen W. M., Schukken Y. H., Dirkzvager A., Breukink J. P.: Prediction of energy balance in a high yielding dairy herd in early lactation: model development and precision, Livestock Prod. Sci. 65, 1-2, 91, 2000.

61.  Heuer C., Van Strealen W. K., Schukken Y. H., Dirkzvager A., Noordhuizen J. P.: Prediction of energy balance in high yelding dairy cows with test-day information, J. Dairy Sci., 84, 2, 471, 2001.

62.  Hidirouglou M., Veire D.: Modifications sanguines observees lors de steatose hepatique chez la vache, 13, 1, 111, 1982.

63.  HoltenuisP.: Hormonal regulation related to the development of fatty liver and ketosis, Acts Vet. Scand., Suppl., 89, 55-60, 1993.

64.  Hough G. M., McDowell G. H., Annison E. F., Wiliams A. J.: Glucose metabolism in hind limb muscle of pregnant and lactating ewes. Proc. Nutr. Soc. Aust., 10, 97, 1985.

65.  Houseknecht K. L., Baile C. A., Matteri R. L., Spurlock M. E.:The biology of leptin: a review, J. Anim. Sci., 76, 1405, 1998.

66.  Husveth F., Karsai F., Gaal T.:Peripartal fluctation of plasma and hepatic lipid components in dairy cows. Acta Veterinaria Academie Scientarium Hungaricae, 30, 97-112, 1982.

67.  Huszenicza Gy., Kulcsar M., Katai L., Balogh O., Šamanc H., Ivanov I.: Postpartalni nastavak ciklične funkcije jajnika, prvi estrus i ponovno oplođenje i njihov odnos prema metabolizmu energije kod visokomlečnih krava. Vet. glasnik, 58, 1-2, 29, 2004.

68.  Ingvarsten K. L., Andersen H. R., Foldager J.: Effect of sex and pregnacy on feeding capacity of growing catle. Acta Agric. Scand., Sect. A., Anim. Sci., 42, 40-46, 1992.

69.  Johannensen U., Solveing. Manger, Staufenbiel R., Klukas H.: Untersuchnuger zur morphologie und funktion der lebel von hocholeistungskuher 2, Wochen postpartun. Dtsch. Tierarziti. Wschr. 100, 168-2008, 1993.

70.  Johannsen U., Furll M., Schafer M., Eulentiant W., Deckert W., Geintz D.: Untersuchunen zum lipidgehalt zur funktion der lebel von Kuhen in Abhangigkeit von laktation stadium. Mh. Vet. Med. 46, 670-674, 1991.

71.  Johannsen U., Solveig Mnger, Staufenbiel R., Rossow N.: Experimentelle untersuchungen zur leberverfettung der milchkuh bei futterestrikton. Mh. Vet. Med. 567-577, 1992.

72.  Jones J. I., Clemmons D. R.: Insulin-like growth factors and their binding proteins: biological actions. Endocrine Reviews 16, 13-34, 1995.

73.  Jorristma R.: Negative energy balance in dairy cows as related to fertility. Dissertation, utrecht University, 2003.

74.  Jovanović M. J., Šamanc H., Damjanović Z., Marković S., Đoković R.: Funkcionalno stanje jetre krava u visokom graviditetu i ranoj laktaciji. Vet. glasnik, 47, 4-5, 295-310, 1993.

75.  Jovanović M., Stojić V., Đurđević Đ., Sinadinović J.: Puerperal changes of thyroxine and triiodothyronine serum levels in dairy cows. XIXth Annual meeting of ESNA, 29. Aug.-2. Sept., Book of abstracts, 111, 1988.

76.  Jovanović, M., Đoković, R.: Masne promene u jetri krava: etiopatogeneza, dijagnostika i značaj, Zbornik radova 4. simpozijuma Ishrana, reprodukcija i zaštita zdravlja goveda – Etiopatogeneza i dijagnostika poremećaja metabolizma reprodukcije goveda, Subotica, str. 269-275, 2005

77.  Kahl S., Capuco A. V., Binelli M., Vanderkooi W. K. Tucker H. A., Moseley W. M.: Comparasion of growth hormone-releasing factor and somatotropin: thyroid status of lactating, primiparous cows. J. Dairy Sci. 78,10, 2150-2158, 1995.

78.  Kapp P., Pethes Gy, Zsiros M., Chuster Z.: Data on teh pathogenesis of fatty liver disease in high-producing dairy cows. Magyar Allatorvosok Lapja, 34, 7, 458-461, 1979.

79.  Katoh N.: Relevance of apolipoproteins in the development of fatty liver-related peripartum diseases in dairy cows, J. Vet. Med. Sci., 64, 4, 293-307, 2002.

80.  Kellog D. W., Darnall D. W., Miller D. D., Balok J.: Alterations of amino acids in plasma of lactating cows during the experiment induction ketosis, J. Dairy Sci., 55, 13, 1768, 1972.

81.  Knapp J. R., Freetly H. C., Reis B. L., Calvert C.C., Baldwin R.: Effects of somatotropin and substrate on paterns of liver metabolism in lactating dairy cattle. J. Dairy Sci. 75, 1205, 1992.

82.  Kolaczynski J. W., Nyce M. R., Considine R. V., Boden G., Nolan J. J., Henry R., Mudaliar S. R., Olefsky J., Caro J. F.: Acute and cronic effect of insulin on leptin production in humans. Diabetes 45, 699-701, 1996

83.  Kovačević B.: Hormonalni i metabolički status visoko-mlečnih krava u peripartalnom periodu, Doktorska disertacija, Beograd, 2004.

84.  Kovačević Mira: Funkcionalno stanje jetre i hormonalni status u krava različite uhranjenosti u graviditetu i ranoj laktaciji. Doktorska teza, Fakultet veterinarske medicine, Beograd, 2000.

85.  Kovačević, Mira, Šamanc, H., Judith Anna Nikolić, Bugarski, D., Jovičin, M., Košarčić, Slavica: Hormonalni status i uhranjenost melčnih krava u peripartalnom periodu, Zbornik radova 4. simpozijuma Ishrana, reprodukcija i zaštita zdravlja goveda – Etiopatogeneza i dijagnostika poremećaja metabolizma reprodukcije goveda, Subotica, str. 139-146, 2005,

86.  Kunz P. L., Blum J. W., Hart I. C., Bicket H., Landis J.: Effects of different energy inatkes before and after calving on food inatke performance and blood hormones and metabolites in dairy cows Anim. prod. 219-231, 1985.

87.  Leturque A., Haugel S., Fed S., Girard J.: Glucose metabolism in pregnancy. Bol. Neonate 51, 64, 1987.

88.  Lord G: M., Matarese G., Howard J. K., Baker R. J., Bloom S. R., Lecher R. I.: Leptin modulates the T-cell immune response and reverses starvation-induced immunosuppression. Nature 394, 897-900, 1998.

89.  McNamara J. P., Hillers J. K.: Adaptas in lipid metabolism of bovine adipose tissue in lactogenesis and lactation. J. Lipid Res., 27,150, 1986.

90.  Morrow D. A.: Fat cow sundrome J. Dairy Sci. 59, 9, 1626-1629, 1976.

91.  Nielsen M. O., Riis P. H.: Somatotropin, Insulin-like growth Factor-I and the mammary gland in regulation of nutrient and Energy metabolism during early lactacion, Acta Vet, Scand., Suppl, 89, 47, 1993.

92.  Nikolić Judith Anna, Šamanc H., Kovačević Mira, Bugarski D., Masnikosa R.: Serum concentration of insulin-like factors and thyroid hormones in healthy and ketotic cows. Acta veterinaria 73-78, 2001.

93.  Nikolić Judith Anna, Šamanc H., Kovačević Mira, Đoković R., Bugarski D.: Hormonal status in cows during the peripartal period. Lucrari Stiintifice, 33, 1-18. Timisoara, 2000.

94.  Nikolić Judith Anna: Hormonalna regulacija prometa energije u peripartalnom periodu krava. Zbornik radova 2. simpozijuma "Ishrana, reprodukcija i zaštita goveda", Svilajnac, 92-106, 1996.

95.  Nixon D. A., Akasha M. A., Anderson R. R.: Free and total thyroid hormones in serum of Holstein cows. J. Dairy Sci., 71, 5, 1152-1160, 1988.

96.  Oldenbroek J. K., Garssen G. J., Forbes A. B., Jonker L. J.: The effect of treatment of dairy cows of different breeds with recombinantly derived bovine somatotropin in a sustained delivery vehicle. Livest. Prod. Sci. 21, 13-24, 1989.

97.  Pethes G., Bokori J., Rudas P., Frenyo V. L., Fekete S.:Thyroxine, Triiodothyronine, reverse-triiodothyronine and other psyhological characteristic of peripartirient cows feed restricted energy, J. Dairy Sci., 68, 1148, 1985.

98.  Petterson J. A., Dunshea F. R., Ehrhardt R. A., Bell A. W.: Pregnancy and undernutrition alter glucose metabolic responses to insulin in sheep. J. Nutr. 123, 1286, 1993.

99.  Petterson J. A., Slepetis R., Ehrhardt R. A., Dunshea F. R., , Bell A. W.: Pregnancy but not moderate undernutrition attenuates insulin suppression on fat mobilization in sheep. J. Nutr. 124, 2431, 1994.

100.     Pezzi C., Accorsi P. A., Vigo D., Govani N., Gaiani R.: 5¢deiodinase activity and circulating thyronines in lacting cows. J. Dairy Sci., 86, 152-158, 2003.

101.     Pryce J. E., Cofey M. P., Brotherstone S. H., Wooliams J. A.: Genetic relationship between calving interval and body condition score conditional on milk yield. J. Dairy. Sci. 85, 1590-1595, 2002.

102.     Redcliff R. P., McCormack B. L. Crooker B. A., Lucy M. C.: Plasma hormones and expression of growth hormone receptor and insulin/like growth factor-I mRNA in hepatic tissue of periparturient dairy cows. J. Dairy Sci. 86, 3920-3926, 2003.

103.     Reid I. M., Roberts C. J., Baird D. G.: The effects of underfeeding during pregnancy of lactation on structure and chemistry of bovine liver and muscule. J. Anim. Sci., 94, 239, 1980.

104.     Reid I. M., Rowlands G. J., Dew A. M., Collins R. A., Roberts C. J.,  Manston R.: The realationschip betwen postparturient fatty liver and blood composition in dairy cows. J. Agric. Sci. (Camb.) 101, 437-480, 1983.

105.     Reynolds, C.K., Huntington, G.B., Tyrell, H. F., Reynolds, P.J.: Net metabolism of volatile fatty acids, beta-hydroxibutirate, nonesterified fatty acids and blood gasses by portal drained viscera and liver od lactating Holstein cows, J. Dairy Sci., 71, 2395 1988

106.     Riis P. M., Madesen A.: Thyroxine concentrations and secretion rates in relation to pregnancy, lactation and energy balance in goats. J. Endocrinol., 107, 3, 421-427, 1985.

107.     Saladin R., De Vos P., Guerre-Millo M., Leturque A., Girard J., Staels B., Auwerx J.: Transient increase in obse gene exspression after food intake or insulin administration. Nature 377, 527-529, 1995.

108.     Šamanc H., Damjanović Z., Nikolić J. Anna, Radojičić Biljana, Anđelković M., Lekić N.: Endokrina regulacija metaboličkih procesa kod krava u graviditetu i laktaciji. Vet. glasnik, 47, 4-5, 319, 1993.

109.     Šamanc H., Damjanović Z.: Stepeni perpartalne glikemije na nastanak ketoze poslije teljenja kod krava, Vet. glasnik 41, 983-984, 1987.

110.     Šamanc H., Jovanović M. J., Damjanović Z.: Savremena shvatanja etiologije nastanka puerperalne jetrine kome krava. Zbornik referata 2. simpozijuma "Ishrana, reprodukcija i zaštita zdravlja goveda", 146, Svilajnac, 1996.

111.     Šamanc H., Jovanović M., Kovačević Mira, Đoković R., Jovičin M., Ivanov I.: Relation between levels of particular hormons in blood and histological changes in the liver of recently calved healthy and ketotic cows. X Middle-Europian Buiatrics congress. In Proceeding, 266-270. May 21-23, Siofok, Hungary, 1988.

112.     Šamanc H., Nikolić J. Anna, Đoković R., Kovačević M., Damjanović Z., Ivanov I., Bojkovski J.: Relation between perippheral hormone levels and liver morphology in health and ketotic cows. Lucrarile stintifice, Medicina Veterinaria, 33, 25-28, Timisoara, 2000.

113.     Šamanc H., Nikolić J., Anna, Gall T., Đoković R., Ivanov I.: Peripheral concentrations of circulating insulin, insulin-like growth factor-I, lipids and glucose in helathy and ketotic cows a few days post partuum, 10th International Conference on Production Diseases in Farm Animals, Utrecht, Abstracts, 1998.

114.     Šamanc H., Vuković D., Damjanović Z.: Ishrana krava i promene u endokrinoj regulaciji metaboličkih funkcija. Zbornik predavanja 20. seminara za inovaciju znanja veterinara. Beograd, 1991.

115.     Šamanc, H., Jovanović, M.J., Damjanović, Z., Ivanov, I.: Koncentracija aminokiselinskog azota  i ukupnog bilirubina u krvnom serumu visokogravidnih i tek oteljenih junica istočno-frizijske i holštajn rase, Vet. glasnik 46, 7-8, 377, 1992

116.     Šamanc, H., Nikolić, J. Anna, Gall, T., Đoković, R., Ivanov, I.:Peripheralconcentrationsofcirculatinginsulin, insulin-likegrowthfactor - I, lipidsandglucoseinhealthyandketoticcowsafewdayspostpartum, 10thInternationalConferenceonProductionDiseasesinFarmAnimals, Utrecht, Abstracts, 1998

117.     Šamanc, H., Sinovec, Z., Adamović, M., Grubić, G.: Uloga ishrane u etiopatogenezi poremećaja metabolizma visoko-mlečnih krava, Zbornik radova 4. simpozijuma Ishrana, reprodukcija i zaštita zdravlja goveda – Etiopatogeneza i dijagnostika poremećaja metabolizma reprodukcije goveda, Subotica, str. 3-19, 2005a

118.     Šamanc, H., Sinovec, Z., Cernescu, H.: Osnovi poremećaja prometa energije visoko-mlečnih krava, Zbornik radova 4. simpozijuma Ishrana, reprodukcija i zaštita zdravlja goveda – Etiopatogeneza i dijagnostika poremećaja metabolizma reprodukcije goveda, Subotica, str. 89-101, 2005b

119.     Šamanc, H., Stojić, V., Kovačević, B., Vujanac, I. : Hormonalni status visokomlečnih krava, Zbornik radova 4. simpozijuma Ishrana, reprodukcija i zaštita zdravlja goveda – Etiopatogeneza i dijagnostika poremećaja metabolizma reprodukcije goveda, Subotica,  str. 277-284, 2005c

120.     Schvartz M. W., Woods S. C., Porte D. Jr, Seeley R. J., Baskin D. G.: Central nervous system control of food intake. Nature 404, 661-671, 2000.

121.     Soler-Argilaga C., Rassell R. L., Werner H. V., Heimberg M.: A possible role of calcium in the action og glukagon, Camp and dibutyril c AMP on the metabolism of free fatty acids by rat hepatocites. Bioch. Biophys. Res. Comm., 85, 246-254, 1978.

122.     Spicer L. J.: Leptin: a posible metabolic signal affecting reproduction. Domestic Animal Endocrinology, 21, 251-270, 2001.

123.     Stamatović S., Šamanc H., Jovanović M.: Uporedo ispitivanje koncentracije glikoze u krvi v. auricularis magna i v. subcutanea abdominis mlečnih krava. Vet. glasnik, 37, 4, 273-256, 1983.

124.     Staufenbiel R., Lugner D., Lugner Ellen, Dargel D., Rossov N.: Beurteielung des leberfelt-guhaltes bei der Milchkuh. Mh. Vet. Med. 45, 798-805, 1991.

125.     Staunfenbiel R., Meier R., Hachbart K-H., Staunfenbiel Beate: Unter suncungen zum optimacen fettansaltz bei der Milchkuh. Mh. Vet. Med. 47, 125-136, 1992.

126.     Staunfenbiel R., Staunfenbiel Beate, Rossow, Weidemann F.: Energie-und fettstoff wechsel ves Rindes. Vergleich der Aussage der Rucken fett dicke mit anderen Vuntersuchungsqzoben. Mh. Vet. Med. 48, 167-174, 1993.

127.     Stojić V., Gvozdić D., Kirovski Danijela, Judith Nikolić-Ana, Huszenicza Gy., Šamanc H., Ivanov I.: Serum thyroxine and triiodothyronine concentrations prior to ad after delivery in primiparous Holstein cows. Acta Veterinaria (Beograd), 51, 1, 3-8, 2001.

128.     Strang B. D., Bertics S. J., Grummer R. R., Almentano L. E.: Effect of long-chanig fatty acids on triglyceride accumulation, gluconeogenesis, und ureagenesis in bovine hepatocytes. J. Dairy Sci. 81, 728-739, 1998.

129.     Sutton d. J., Oldham D. J., Hart C. I.: Product of digestion, hormonesand energy utilization in milking cows given concentrates containg varying proportions of barely or maize, Energy metabolism, Proceeding of the Eight Symposion on energy Metabolism, Butterworths, London, 1980.

130.     Tiirats T.: Thyroxine, triiodothyronine and reverse-triiodothyronine concentrations in blood plasma in relation to lactational stage, milk yield, energy and dietary protein intake in Estonian dairy cows. Acta Vet., Scand., 38, 4, 339-348, 1997.

131.     Tucker H. A.: Endocrine and neural control of the mammary gland. In: B.L: Larson (Ed.)Lactation. p. 39 Iowa State University Press, Ames, 1985.

132.     Vasquez-anon M., Bertics S., Luck M., Grummer R.:Peripartum liver triglyceride and plasma metabolites in dairy cows. J. Dairy Sci. 74, 4238-4253, 1991.

133.     Veenhuizen J. J., Drackley J. K., Richard M. J., Sanderson T. P., Miller L. D., Joung J. W.:Metabolic changes in blood and liver during development and early treetment of Experimental Fatty liver and ketosis in cows. J. Dairy Sci. 74, 4238-4253, 1991.

134.     Vernon R. G., Barber M. C., Finley E.: Modulation of the activity of acetyl-CoA carboxulase and other lipogenic enzymes by growth hormone, insulin and dextametasone in sheep adipose tissue and relationship to adaption to lactation. Biochem. J., 274, 543, 1991

135.     Vernon R. G., Clegg R. A., Flint D. J.: Metabolism of sheep adipose tissue during pregnancy and lactation. Adaption and regulation. Biochem. J. 200, 307, 1981

136.     Vernon R. G., Faulkner A., Hay W. W. Jr., Calvert D. T., Flint D. J.: Insulin resistance of hind-limb tissues in vivo  in lactating sheep. Biochem. J. 270, 283, 1990.

137.     Vicini J. L., Buonomo F. C., Veenhuizen J. J., Miller M. A., Clemmons D. R., Collier R. J.: Nutrient balance and stage of lactation affect responses of insulin, insulin-like growth factors-I and II, and insuline-like growth factor-binding protein 2 to somatotropin administration in dairy cows. Journal of Nutrition 121, 1656-1664, 1991.

138.     Wan den Top A. M., Wensing T., geelen M. J. H., Wentik G. H.: Time trends of plasma lipids and enzyme synthesizing hepatic triacylglycerol during postpartum development of fatty liver in dairy cows J. Dairy Sci. 78, 2308-2220, 1995.

139.     Weinstein: Effects of oetynyl estradiol on incorporation of (14C)oleate into triglyceride and ketone bodies by the liver. Bioch. Pharmcol. 26,77, 1977.

140.     Wensing Th., Cruip TH., Geelen M. J. H., Van den Top A. M.: Postpartum fatty liver in high-producting dairy cows in practice and animal studies. The connection with health, production and reproduction problems, 7, 167, 1997.

141.     Williams, C.B., Oltenau, P.A., Sniffen, C.J. (1989): Application of neutral detergent fiber in modeling feed intake response and body weight changes in dairy cattle, J Dairy Sci. 72, 625, 1989

 

Prijavi se

Pretraži sajt

petshop logopitajte-veterinara

Oglasi za posao

veterina.info fan box